Соматотропин (гормон роста). СТГ в форме очищенного белка был выделен в 1945 г. (C. H. Li и соавт.) из щелочного экстракта бычьего гипофиза. СТГ человека представляет собой простую полипептидную цепочку, состоящую из 191 аминокислотного остатка с фенилаланином на обоих концах и двумя дисульфидными мостиками между цистеиновыми остатками в положениях 53-165 и 182-189; в положении 86 находится триптофан. Мол. м. гормона-21500 кДа. Содержание гормона роста в одном гипофизе человека составляет 8-10 мг, в течение суток в гипофизе синтезируется 1-2 мг СТГ. Период полураспада гормона составляет около 21 мин, а скорость метаболического клиренса -100-150 мл/мин•м2.

Около 90% секретируемого в гипофизе СТГ имеет мол. м. 22 кДа, а остальное количество приходится на гормон с мол. м. 20 кДа. В молекуле СТГ с мол. м. 20 кДа отсутствует участок полипептидной цепи, содержащий 15 аминокислот в положении 32-46. Кроме того, как в ткани гипофиза, так и в системном кровообращении выявляются в небольшом количестве и другие формы СТГ (“малый”, ”большой”и”большой-большой” СТГ-димерная форма и в небольшом количестве три-, тетра- и пентамерная формы), что свидетельствует о гетерогенности гормона роста. Подтверждением гетерогенности СТГ является установленный факт, что некоторые кислые формы гормона имеют биологическую активность в несколько раз выше, чем чистая гипофизарная форма с мол. м. 22 кДа. Дополнительным подтверждением гетерогенности является разделение диабетогенной и ростовой активности в молекуле гормона роста и различное соотношение биологической/иммунологической активности в различных формах СТГ.

Ген, ответственный за синтез гормона роста в соматотрофах гипофиза, локализуется на длинном плече 17-й хромосомы и носит название GH-N ген или нормальный ген СТГ. Помимо нормального гена СТГ, имеется GH-V ген, или вариантный ген СТГ. Нормальный ген СТГ экспрессируется в гипофизе и в процессе транскрипции могут образовываться две “сплайсинговые” формы с мол. м. 22 и 20 кДа. Описаны две дополнительные “сплайсинговые”формы СТГ, одна из которых с мол. м. 17, 5 кДа. Из экстрактов гипофиза человека и мыши, а также из плазмы крови человека экстрагированы и другие формы СТГ с мол. м. 16-18 кДа. Подобно другим белковым гормонам СТГ синтезируется в виде прегормона, который характеризуется 26-аминокислотным гидрофобным сигнальным пептидом. Так как сигнальный пептид в период трансляции отщепляется, то период полураспада прегормона исключительно короткий. Считалось, что экспрессия этого гена имеет место только в соматотрофах. Однако D. Weigent и соавт. (1988) показали возможность ее экспрессии в мононуклеарных лейкоцитах. Экспрессия GH-N гена в гипофизе детерминируется специфическим транскрипционным фактором или Pit-1, который помимо СТГ контролирует экспрессию гена пролактина и ТТГ. Ген, кодирующий гипофизарный транскрипционный активатор (Pit-1), идентифицирован, изолирован и клонирован (H. Ingraham, 1993). Он содержит два белковых домена, которые необходимы для связывания с участками ДНК, ответственными за кодирование СТГ, пролактина и b-субъединицы ТТГ. Мутация Pit-1 гена приводит к патологии, клиническая картина которой сопровождается задержкой психического развития и резко выраженной задержкой роста. Установлено, что плацента человека в период беременности способна секретировать несколько форм СТГ: плацентарный вариант СТГ с мол. м. 22 кДа; гликозилированный плацентарный вариант с мол. м. 25 кДа и второй гликозилированный плацентарный вариант СТГ с мол. м. 24-26 кДа, которые отсутствуют в гипофизе. Имеются сообщения, что, помимо описанных форм вариантного СТГ, в плаценте встречается дополнительная форма варианта СТГ (GH-V2).

Ростовая активность гормона роста не связана с каким-то определенным фрагментом молекулы; очевидно, для ее проявления необходима полная молекула СТГ. Соматотропины различаются не только физико-химическими свойствами, но и видовой специфичностью. СТГ человека оказывается биологически активным при введении его различным животным, тогда как у человека активен только СТГ человека и приматов. Это касается как анаболической активности, так и влияния СТГ на другие виды обмена. Видовая специфичность связана не только с природой самого гормона, но и с чувствительностью эффекторного органа, т.е. рецепторов СТГ. Можно полагать, что в периферических рецепторах, взаимодействующих с гормоном, также имеются существенные межвидовые различия. Необходимо отметить, что близки к СТГ по химической структуре и влиянию на некоторые виды обмена пролактин и хорионический соматомаммотропин (плацентарный лактоген). Последний секретируется плацентой в больших количествах. Он подобно СТГ человека содержит 191 аминокислотный остаток, причем последовательность 161 аминокислотного остатка в молекуле хорионического соматомаммотропина совпадает с гормоном роста человека. Однако ростовая активность хорионического соматомаммотропина составляет лишь 0,1% от ростовой активности гормона роста. Что касается пролактина, то его молекула включает 199 аминокислотных остатков и только 16% их последовательности идентично гормону роста.

СТГ принимает участие в регуляции многих видов обмена веществ, но основное его действие направлено на регуляцию обмена белков и процессов, связанных с ростом и развитием организма. Под влиянием гормона роста усиливается синтез белка в костях, хрящах, мышцах, печени и других внутренних органах, увеличивается общее количество РНК, синтез ДНК и общее число клеток, повышается активность орнитиндекарбоксилазы, которая контролирует синтез полиаминов (спермин, путресцин и др.) и ДНК-зависимой РНК-полимеразы, ускоряется транспорт аминокислот внутрь клетки через клеточную мембрану, уменьшается катаболизм белка, что проявляется снижением уровня остаточного азота и мочевины в организме, положительным азотистым балансом. СТГ посредством стимуляции синтеза эпифизарного хряща оказывает влияние на рост в длину неполовозрелых животных. Кроме того, в связи с активацией периостального роста увеличивается ширина и толщина костей. Одновременно с этим под влиянием СТГ растут другие тканевые структуры организма, включая соединительную ткань, мышцы и внутренние органы (сердце, легкие, печень, почки, кишечник, поджелудочная железа, надпочечники и др.).

На жировой обмен СТГ оказывает преходящее (в течение 30-40 мин) инсулиноподобное действие, что проявляется усилением процессов липогенеза. Однако в дальнейшем усиливаются процессы липолиза с повышением мобилизации жира из депо, что приводит к повышению в плазме крови свободных жирных кислот, а в случае недостаточности инсулина увеличивается содержание кетоновых тел в крови. Энергия, образующаяся при повышенном распаде жиров, используется на анаболические процессы в белковом обмене.

На углеводный обмен СТГ оказывает кратковременное (в течение 30-40 мин) инсулиноподобное действие – повышаются поглощение и утилизация глюкозы жировыми клетками, что приводит к незначительному снижению содержания глюкозы в крови. При хроническом избытке СТГ использование глюкозы жировыми тканями и мышцами снижается, повышается глюконеогенез в печени. Кроме того, гормон роста стимулирует a-клетки поджелудочной железы, секретирующие глюкагон, и повышает активность ферментов, разрушающих инсулин. Компенсация диабетогенного действия СТГ осуществляется за счет повышения секреции инсулина, что сопровождается гиперинсулинемией, которая при истощении резервных возможностей b-клеток поджелудочной железы может сменяться гипоинсулинемией, абсолютной инсулиновой недостаточностью и развитием сахарного диабета. Повышение резистентности к инсулину при избыточной секреции СТГ связано с тем, что гиперинсулинемия приводит к уменьшению количества инсулиновых рецепторов.

Биологическая активность гормона роста объясняется не только последовательностью его аминокислот, но и структурой молекулы, которая является высококонсервативной у всех видов млекопитающих. Так, свиной гормон роста имеет третичную структуру, что соответствует двум “скрученным узлам” четырех a-спиралей. Наличие третичной структуры в молекуле СТГ необходимо для проявления биологических и иммунологических свойств гормона. B. Cunningham и J. Wells (1991), основываясь на данных третичной структуры свиного СТГ, предложили модель третичной структуры гормона роста человека. Функциональная карта включает 2 связывающих домена (лактогенный – домен А и ростовой – домен B) Центральная роль в домене А принадлежит иону цинка, а 4 a-спирали локализуются в домене В. Нативная форма СТГ с мол. м. 22 кДа обладает всем спектром биологических эффектов: ростовой активностью, стимулирует образование инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР 1), вызывает ретенцию азота, фосфатов, натрия, проявляет анаболическую активность во многих тканях, обладает антиинсулиновой (диабетогенной) и инсулиноподобной активностью. Гормон роста с мол. м. 20 кДа имеет значительно сниженную аффинность к комплексированию с рецепторами по сравнению с СТГ с мол. м. 22 кДа (по некоторым данным, его связывающая активность составляет всего 10%). Однако, несмотря на низкую аффинность, ростовая, лактогенная активность и способность стимулировать образование ИФР 1 у него остаются такими же, как у СТГ с мол. м. 22 кДа. Это объясняется его медленным метаболическим клиренсом и более длительным сохранением биологических свойств.

Периферическое действие СТГ начинается с комплексирования гормона с соответствующими рецепторами, расположенными на мембранах клеток-мишеней. Показано наличие специфических рецепторов к СТГ на мембране гепатоцитов и лимфоцитов человека. Используя библиотеку кДНК печени человека и кролика, был клонирован рецептор к гормону роста, который содержал 638 аимнокислотных остатков. Причем на молекулу рецептора гормона роста приходится 620 аминокислот, а 18 принадлежат сигнальному пептиду. Молекулярная масса рецептора к СТГ составляет 70 кДа, что значительно ниже по сравнению с мол. м. изолированного рецептора (S. Stred и соавт., 1990). Это объясняется гликозилированием внеклеточного домена, и мол. м. такого рецептора увеличивается почти до 130 кДа. Ген, ответственный за синтез рецептора к гормону роста, локализуется на 5-й хромосоме (5p13, 1-12; D. Barton и соавт., 1989). Дальнейшие исследования позволили установить, что ген рецептора к СТГ и ген рецептора к пролактину локализуются на одной и той же хромосоме: 5p 13-14 (K. Arden и соавт., 1990). Рецепторы к гормону роста выявлены в печени, жировой ткани, яичках, желтом теле, скелетных мышцах, хрящевой ткани, мозге, легких, поджелудочной железе, кишечнике, сердце, почках, лимфоцитах и тимоцитах. Рецептор к СТГ относится к группе мембранных рецепторов, имеющих 7 трансмембранных фрагментов. B. Cunningham и соавт. (1991) показали, что в связывании гормона с рецептором участвуют аминокислотные последовательности внеклеточных фрагментов молекулы рецептора. Было показано, что в комплексировании гормона роста человека участвуют 29 аминокислотных остатков рецептора, а в рецепторе к гормону крупного рогатого скота комплексирование осуществляется 18 аминокислотными остатками. Исследования с использованием кристаллографии показали механизмы активирования рецептора в процессе его комплексирования с гормоном. При этом 2 молекулы внеклеточного рецепторного домена копмлексируются с одной молекулой гормона (A. de Vos и соавт., 1992). Сначала гормон связывается с высокоаффинным местом и лишь только после того, как это связывающее место будет занято, наступает комплексирование молекулы гормона со вторым связывающим местом. Таким образом, для проявления полной биологической активности гормона требуется димеризация двух рецепторов. Мутация аминокислот в этих участках приводит к различной патологии роста. Период полураспада рецептора к СТГ составляет менее 1 ч. Комплексирование СТГ с рецептором вызывает соответствующие конформационные изменения последнего и образование вторичных мессенджеров, которые участвуют в трансдукции гормонального сигнала. Несмотря на интенсивные исследования в этом направлении, имеются скудные данные о вторичных мессенджерах СТГ. Считается, что активирование гормоном рецептора к СТГ сопровождается повышением активности тирозинкиназы, активированием протеинкиназы C, фосфолипазы С и повышением уровня диацилглицерина и инозитол трифосфата. Гормон роста человека имеет высокую аффинность не только к собственному рецептору, но и к рецептору пролактина, чем он и отличается от СТГ животного происхождения. Количество рецепторов и их экспрессия на мембране клеток в тканях-мишенях (печень, сердце, почки, кишечник, мышцы), по данным L. Mathews и соавт. (1989), зависит от концентрации гормона, и повышение уровня СТГ приводит к уменьшению их числа. Удаление гормона из инкубационной среды способствует восстановлению количества рецепторов, причем оно может быть подавлено ингибиторами белкового синтеза. Гипофизэктомия у крыс сопровождается уменьшением количества рецепторов к СТГ, а заместительная терапия гормоном приводит к восстановлению их количества.

Гормон роста в крови находится в связанном со специфическими белками (СТГ-связывающие белки) состоянии, что было доказано лишь в последние годы. Исследования по идентификации этих белков продолжались несколько десятилетий. В середине 60-х годов несколькими исследователями было установлено, что гормон роста может находяться в сыворотке крови в связанной форме как с b- и g-глобулинами, так и с альбуминами. D. Hadden и T. Prout (1964) установили наличие комплексирования СТГ с a2-макроальбуминами. По мнению W. Hunter (1965), наличие дисульфидных групп в молекуле гормона роста обеспечивает образование комплекса гормона с альбуминами и, вероятно, эта особенность СТГ объясняет присутствие небольших количеств альбумина даже в высокоочищенных препаратах гормона.

Обнаруживаемая гетерогенность препаратов гормона роста объяснялась артефактом, агрегацией, денатурацией гормона в период йодирования или наличием посторонних примесей, но многочисленные исследования показывали множественность форм, или полиморфизм, гормона, который настолько постоянен, что легко воспроизводился от опыта к опыту. Однако S. Berson и R. Yalow (1966) опубликовали убедительные данные о том, что полипептидные гормоны находятся в крови в свободном состоянии. Авторитет этих ученых был настолько высок, что их данные были востриняты как догма, которая оставалась незыблемой в течение многих лет. Лишь в 1986 г. появилась обстоятельная публикация G. Baumann и соавт. об идентификации ими специфических высокоаффинных белков в плазме, связывающих гормон роста. Через 4 года G. Baumann и M. A. Shaw (1990) охарактеризовали второй низкоаффинный белок плазмы крови человека, также связывающий СТГ. К настоящему времени установлено, что высокоаффинный связывающий СТГ белок является гликопротеином с мол. м. 61 кДа. Этот белок связывает гормон роста мол. м. 22 кДа с высокой аффинностью (Ka=3-9х108 л/моль). Аффинность этого белка для СТГ с мол. м. 20 кДа значительно ниже, а для гормона роста вариантной формы (GH-V) аффинность связывающего белка такая же, как и для формы СТГ с мол. м. 22 кДа. Связывающая способность плазмы взрослого человека составляет около 20 нг/мл (около 0,9 нмоль/л). При физиологических условиях 45% СТГ с мол. м. 22 кДа и 25% СТГ с мол. м. 20 кДа в сыворотке крови находятся в связанном с СТГ-связывающим белком состоянии. При концентрации СТГ в сыворотке крови выше 15-20 нг/мл снижается количество гормона роста, связанного с СТГ-связывающим белком. Так, при концентрации СТГ в сыворотке крови до 6-7 нг/мл 46% гормона находится в связанном состоянии, а при концентрации гормона роста в крови от 35 до 50 нг/мл в связанном с белками крови находится всего лишь 36-38%. Комплекс, состоящий из гормона роста и СТГ-связывающего белка, имеет мол. м. 80-85 кДа. Установлено, что гормон роста в сыворотке крови в связанном с СТГ-связывающим белком состоянии находится почти в 10 раз дольше, чем свободный СТГ. Метаболический клиренс и скорость деградации гормона роста, комплексированного с СТГ-связывающим белком, ниже по сравнению со свободным гормоном более чем в 10 раз. Таким образом, комплекс гормона роста с СТГ-связывающим белком является своеобразным резервуаром (хранилищем) циркулирующего гормона роста. Биологически активной является свободная фракция гормона, которая для СТГ составляет около половины от всего количества циркулирующего гормона. Концентрация СТГ-связывающего белка в крови хотя имеет индивидуальные различия, но не зависит от пола. L. M. S. Carlsson и соавт. (1993) предложили лигандно-опосредованный иммунно-функциональный метод, позволяющий разделить общее количество СТГ-связывающего белка на свободную и связанную с гормоном фракцию в сыворотке крови. Ими было показано, что концентрация общего СТГ-связывающего белка составляет 176,5±11 пмоль/л. Содержание комплексированного гормона с СТГ-связывающим белком равно 38,5±6,7 пмоль/л, а свободного СТГ – 105,7±15,6 пмоль/л. Авторы подтвердили пульсирующий тип секреции СТГ, а комплексирование СТГ с соответствующим белком сыворотки крови позволяет “сгладить” биологическое влияние пиковых концентраций гормона роста. При этом изменения концентрации СТГ-связывающего белка в течение суток являются минимальными, и для клинических целей уровень этого белка в сыворотке крови может быть определен из любого образца взятой крови. Кроме того, в этом, как и в другом исследовании (M. Mercado и соавт., 1993), было доказано, что определение содержания СТГ-связывающего белка является непрямым методом определения рецепторов к гормону роста. Спустя некоторое время I. Rajkovic и соавт. (1994) разработали метод с использованием двукратного связывания моноклональных антител, позволяющий непосредственно определять содержание СТГ-связывающего белка в крови. Оказалось, что у женщин уровень этого белка в крови достоверно выше по сравнению с мужчинами и составляет 0,99±0,12 против 0,63±0,09 нмоль/л. Кроме того, содержание СТГ-связывающего белка у больных акромегалией и страдающих недостаточностью гормона роста не отличалось от нормы, тогда как терапия эстрогенами женщин в период постменопаузы способствовала увеличению концентрации СТГ-связывающего белка в 5 раз. У новорожденных выявляется низкое содержание СТГ-связывающего белка, которое прогрессивно повышается в течение детства и остается практически на постоянном уровне у взрослых. У больных сахарным диабетом 1 типа, при циррозе печени, уремии, у лиц племени пигмеи и при синдроме Ларон уровень СТГ-связывающего белка в крови снижен. При акромегалии и задержке роста, вызванной недостаточностью СТГ, концентрация СТГ-связывающего белка в сыворотке крови в пределах нормы. R. Barnard и соавт. (1989) с помощью панели моноклональных антител установили, что структурно и функционально белок, связывающий СТГ, представляет собой растворимую форму внеклеточного домена рецептора гормона роста. G. Baumann и соавт. (1987) и W. Daughaday и B. Trivedi (1987) показали, что у больных с задержкой роста типа синдрома Ларон СТГ-связывающий белок в сыворотке крови отсутствует или биологически неактивен. Наряду с этим при синдроме Ларон выявлен также дефект рецептора гормона роста, проявляющийся в виде частичной делеции или мутации гена, ответственного за синтез рецептора СТГ.

Второй низкоаффинный СТГ-связывающий белок сыворотки крови имеет мол. м. около 100 кДа и, связывая одну молекулу СТГ, образует комплекс с мол. м. 125 кДа. Низкоаффинный СТГ-связывающий белок способен комплексировать 7-8% циркулирующего СТГ с мол. м. 22 кДа и 25% гормона роста с мол. м. 20 кДа. Как показали исследования J. Kratzsch и соавт. (1995), низкоаффинный СТГ-связывающий белок представляет собой трансформированный a-2 макроглобулин, являющийся гликопротеином плазмы и ингибитором протеаз. Физиологическое значение такого комплексирования СТГ с a-2 глобулином не совсем ясно, но, видимо, такое взаимодействие СТГ с глобулином защищает его от действия протеаз.

Мономерный СТГ фильтруется в клубочках почек и катаболизируется в проксимальных канальцах. Экскреция СТГ с мочой составляет 0, 01% от его количества, фильтрующегося в клубочках почек.

Тканевое действие СТГ опосредуется вторичной субстанцией, которая образуется в печени, других периферических тканях и, возможно, в почках. Долгое время это вещество называлось фактором сульфатирования (сульфатации), ”тимидин-фактором” или плазменным фактором роста. Этот фактор активирует включение сульфата в хрящи и глюкозаминогликаны, лейцина – в глюкозаминогликаны, пролина – в коллаген хряща, уридина – в РНК и тимидина – в ДНК. Было также показано увеличение под влиянием фактора сульфатирования синтеза белков в диафрагме крыс, в связи с чем был предложен другой термин – ”соматомедины”, которым обозначают все СТГ-зависимые факторы плазмы, опосредующие рост тканей. В свое время соматомедины подразделялись на соматомедин А, B и C. В последующие годы после идентификации и установления химической структуры оказалось, что в действительности имеются 2 соединения – инсулиноподобный фактор роста 1 и 2 (ИФР 1 и 2). Название обусловлено их структурой, которая напоминает структуру молекулы проинсулина.

Молекула ИФР 1 является простой полипептидной цепью, включающей 70 аминокислотных остатков, а ИФР 2 – 67 аминокислотных остатков. Домен, гомологичный С-пептиду проинсулину, в молекулах ИФР короче и состоит только из 12 аминокислотных остатков. Ген, кодирующий синтез ИФР 1, локализуется на 12-й хромосоме, а ген, кодирующий ИФР 2 – на 11-й хромосоме проксимальнее и в непосредственной близости от гена, кодирующего инсулин. Показано, что экспрессия мРНК ИФР 1 и 2 имеет место уже у эмбриона человека на 16-20-й неделе беременности. Концентрация мРНК ИФР 2 в этот период в печени, почках, кишечнике, коже и поджелудочной железе выше, чем уровень мРНК ИФР 1. У взрослого человека экспрессия гена ИФР 2 в печени значительно выше, чем в других тканях. В период эмбриональной жизни содержание ИФР 1 в сыворотке крови низкое и после родов отмечается постепенное ее нарастание, достигая максимума в пубертатный период, когда его уровень соответствует значениям, наблюдаемым у больных акромегалией. Во взрослом состоянии содержание ИФР 1 в сыворотке крови остается достоточно стабильным и имеет тенденцию к снижению у лиц пожилого возраста. Концентрация ИФР 1 в сыворотке крови имеет прямую корреляцию с содержанием СТГ в крови. Более того, содержание ИФР 1 в сыворотке крови является более чувствительным и более стабильным индексом, отражающим секрецию гормона роста в организме. Изменения уровня ИФР 1 в сыворотке наблюдаются параллельно с изменениями СТГ-связывающего белка, отражая скорость их продукции в печени. Таким образом, содержание ИФР 1 в сыворотке крови регулируется концентрацией СТГ и отражает соматотропную функцию гипофиза. Что касается ИФР 2, то его содержание в сыворотке крови на протяжении всей жизни подвержено незначительным колебаниям.

Оба фактора стимулируют включение тимидина в ДНК фибробластов и сульфата в хрящи, усиливают белковый синтез, увеличивают количество РНК и являются митогенами. Ростстимулирующее действие у них выражено в 50-100 раз сильнее по сравнению с таковым инсулина, однако специфическая метаболическая активность (влияние на обмен глюкозы) у них во столько же раз меньше, чем у инсулина, вследствие невысокой аффинности к этим факторам инсулиновых рецепторов. E. Chin и соавт. (1994) показали, что рецепторы к ИФР 1 и 2 в почках локализуются как в мозговом слое, так и в клубочках и в канальцах почек, хотя их концентрация в последних была значительно ниже. Инсулин комплексировался с рецепторами к ИФР 1, но не с рецепторами к ИФР 2. Инсулин конкурировал и с меченым ИФР 1 и вытеснял последний на 39±8% в клубочках почек, на 60±7% – в канальцевой зоне коры и на 32±7% – в мозговом слое почки. ИФР 1 и 2 циркулируют в крови в связанном с различными специфическими белками состоянии и в зависимости от белка, связавшего ИФР, резко изменяется биологическая активность такого комплекса. Различают 4 типа белков сыворотки крови, связывающих ИФР: это ИФР-связывающий белок 1-го типа (состоит из 259 аминокислотных остатков, мол. м. 28 кДа, концентрация в сыоротке крови – 0,8-2,8 нмоль/л); ИФР-связывающий белок 2-го типа (состоит из 289 аминокислотных остатков, мол. м. 31,3 кДа, концентрация в сыворотке крови-6,1-18, 3 нмоль/л); ИФР-связывающий белок 3-го типа (состоит из 264 аминокислотных остатков, мол. м. 42-45 кДа, концентрация в сыворотке крови – 60-170 нмоль/л); a-субъединица (состоит из 578 аминокислотных остатков, мол. м. 85 кДа, концентрация в сыворотке – 229-339 нмоль/л). Кроме того, идентифицированы еще 3 дополнительных белка, связывающих ИФРы: это ИФР-связывающий белок 4-го типа, 5-го типа и 6-го типа. Установлена их структура (они состоят из 237; 252 и 228 аминокислотных остатков соответственно и имеют мол. м. 24; 31 и 28-34 кДа), но концентрация их в сыворотке крови ниже чувствительности существующих методов. Около 75% циркулирующего ИФР 1 и 2 находится в комплексе с мол. м. 150 кДа. Такие комплексы состоят из гликозилированного ИФР-связывающего белка 3-го типа с мол. м. 53 кДа, ИФР и лабильной a-субъединицы с мол. м. 85 кДа. ИФР 1 и 2 могут диссоциировать из указанного комплекса лишь после того как ИФР-связывающий белок будет диссоциирован от a-субъединицы. Таким образом, функция a-субъединицы выполняет регулирующую роль в поддержании определенного физиологического соотношения между свободной и связанной фракциями ИФР. Период полураспада таких комплексов в сыворотке крови составляет около 12 часов. Считается, что основным местом образования как ИФР-связывающих белков, так и a-субъединицы является печень.

Биологическое действие ИФР осуществляется через соответствующие рецепторы, расположенные в плазматической мембране клеток тканей-мишеней. Различают два типа рецепторов – 1-го и 2-го типа. Ген, ответственный за синтез рецептора 1-го типа, локализуется на дистальной части 15-й хромосомы, включает более 100 kb и содержит 21 экзон. Рецептор к ИФР 1 и 2 имеет структуру, близкую к структуре инсулинового рецептора, и состоит из двух идентичных гетеродимеров (внемембранная a-цепь имеет мол. м. 130 кДа и внутримембранно-внутриклеточная b-цепь с мол. м. 90 кДа). Две a-цепи рецептора связаны двумя сульфгидрильными мостиками и образуют a-субъединицу, а две b-цепи в свою очередь связаны с a-цепями также сульфгидрильными мостиками. Молекула рецептора ИФР 1 включает 1367 аминокислотных остатков, из которых 30 приходится на сигнальный пептид и 1337 – на собственную молекулу рецептора. a-Цепь состоит из 1-706 аминокислот, а b-цепь включает 711-1337 аминокислотных остатков; 4 аминокислоты в положении 707-710 подвергаются воздействию эндопептидаз и протеолитическому отщеплению. Фрагмент a-цепи с последовательностью аминокислот 148-302 богат цистеином и носит название “цистеиновый домен”, а фрагмент b-цепи с последовательностями аминокислот 973-1229 cодержит тирозинкиназу и носит название “тирозинкиназный домен”. Последовательность b-цепи с аминокислотными остатками 906-929 соответствует трансмембранной части рецептора. Взаимодействие рецептора с молекулой ИФР осуществляется цистеиновым доменом, который высокоаффинен к ИФР 1 и имеет низкую аффинность к ИФР 2. Считается, что биологическое действие ИФР 2 опосредуется через рецептор ИФР 1 первого типа. Комплексирование ИФР 1 с рецептором приводит к конформационным изменениям трансмембранной части рецептора с последующей активацией тирозинкиназной активности и фосфорилированием белком, собственно ответственных за биологическое действие. Что касается рецептора ИФР второго типа, то он представляет собой бифункциональную полипептидную молекулу с мол. м. 27 кДа. Внеклеточная часть этого рецептора содержит высокоаффинные связывающие места для ИФР 2 и гликопротеинов, содержащих маннозо-6-фосфат. Второй тип рецептора обладает низкой аффинностью к связыванию ИФР 1. Трансдукция гормонального сигнала у рецептора второго типа осуществляется через активирование G-белков рецептора. После комплексирования рецептора второго типа с ИФР происходит быстрая интернализация гормонорецепторного комплекса с последующей деградацией ИФР 2.

Исследования показали, что ИФР 2 стимулирует синтез гликогена, вхождение кальция в клетку и поглощение тимидина фибробластами.

Таким образом, гормон роста осуществляет биологическое действие через образование соматомединов (ИФР 1 и 2), которые образуются в печени и других периферических тканях и являются посредниками анаболического, ростового влияния СТГ. Последние осуществляют свое действие с помощью гормонального, паракринного или аутокринного механизмов. Что касается влияния СТГ на эпифизарную ткань, то имеются две точки зрения. Первая описана выше, вторая заключается в том, что гормон роста первично стимулирует дифференцировку прехондроцитов в зоне эпифизарного хряща, которые после этого приобретают способность образовывать ИФР 1. Последний стимулирует клональную экспансию и созревание хондроцитов. Помимо этого соматомедины стимулируют митогенез и в других тканях (фибробласты, преадипоциты, премиоциты), синтез различных специфических белков (коллагена, хондроитин сульфата, d-кристаллина и др.), а также поглощение аминокислот, a-аминомасляной кислоты, глюкозы. Хотя сахароснижающая способность у ИФР 1 составляет лишь 1/13 от гипогликемизирующего действия инсулина, но при внутривенном введении больших его доз (13 нмоль/кг) здоровым добровольцам имела место резко выраженная гипогликемия (H. P. Guler и соавт., 1987).

Cодержание гормона роста в сыворотке крови при определении радиоиммунологическим методом составляет 3,82±0,24 нг/мл (от 1 до 4,5 нг/мл). Обычно утром натощак у здорового человека уровень СТГ в плазме крови не превышает 5 нг/мл (232 пмоль/л). Период полураспада в сыворотке или плазме крови составляет 20-40 мин. Около 5% СТГ, содержащегося в гипофизе, ежедневно высвобождается, что составляет около 1,2 мг за 24 ч. Еще в 1973 г. D. Owens и соавт. показали, что скорость метаболического клиренса СТГ составляет 30 мл/кг•мин. Скорость секреции гормона роста, рассчитанная на основании этих исследований, после его однократного введения составляет в препубертатном возрасте 29 мкг/кг в сутки; в раннем пубертате – 20; в позднем пубертате – 60; в постпубертатном – 19; и во взрослом состоянии – 17 мкг/кг в сутки.

Регуляция секреции гормона роста осуществляется ЦНС посредством секреции и высвобождения в портальную систему гипофиза гипофизотропных гормонов-соматостатина и соматолиберина (см. главу 2). Оба этих гормона, как и сам гормон роста, вовлечены в короткую цепь отрицательной обратной связи регуляции СТГ. Длинная цепь отрицательной обратной связи включает соматомедины, преимущественно ИФР 1, который стимулирует, с одной стороны, секрецию соматостатина, а с другой, угнетает способность соматолиберина стимулировать секрецию СТГ. К стимулирующим секрецию СТГ физиологическим факторам относятся сон, физическая нагрузка, длительный голод, стресс, недостаток белков в пище и снижение уровня глюкозы. Различные фармакологические вещества также стимулируют образование и высвобождение СТГ: инсулиновая гипогликемия, инфузия аминокислот (аргинин, лизин, лейцин), введение глюкагона, вазопрессина, эстрогенов, серотонина, a-адренергических агонистов (клонидин), b-адренергических антагонистов (индерал), дофаминергических (l-дофа, апоморфин, бромокриптин) и агонистов g-аминомасляной кислоты (мусцимол), а также пирогенов. Показано, что стимулирующее влияние многих веществ (аргинин, l-дофа) и воздействий (гипогликемия, физическая нагрузка) опосредуется через a-адренергический механизм, что может быть заблокировано применением фентоламина (блокатор a-рецепторов) и потенцировано применением блокатора b-адренергических рецепторов пропранолола.

Снижение секреции гормона роста наблюдается при гипергликемии и повышении уровня свободных жирных кислот в крови, приеме антагонистов серотонина (метизергид, ципрогептадин), a-адренергических антагонистов (фентоламин), дофаминергических антагонистов (хлорпромазин, галоперидол), теофиллина, прогестерона. Холецистокинин, ацетилхолин, ВИП опиоидные пептиды модулируют секрецию СТГ опосредованно через влияние на секрецию соматостатина и соматолиберина гипоталамусом.

Гормон роста высвобождается пульсирующим способом, и выброс СТГ происходит через каждые 3-5 ч. Характерным для секреции СТГ является его значительное высвобождение через 60-90 мин от начала сна. Как пульсирующая, так и величина скорости секреции, а также содержание гормона роста в сыворотке крови изменяются в различные периоды жизни. Так, по данным P.M. Martha и соавт. (1992), количество секреторных выбросов (пульсов) в допубертатном периоде (9±0,3 лет) составляет 8,8±0,7; в раннем пубертате (11,5±0,2 лет) – 7±0,5; позднем пубертате (14,4±0,2 лет) – 7, 8±0,6; в постпубертатном периоде (16,4±0,4 лет) – 6, 6±0,6 и во взрослом состоянии (23±0,6 лет) – 6,1±0,5 пульсов за 24 ч. За каждую амплитуду пульса или за каждый выброс высвобождается следующее количество СТГ: 14,4±1,3; 12,8±1,3; 22,4±2,8; 14,7±3,9 и 10,3±1,3 мкг/л соответственно. Содержание гормона роста в течение суток в этих же возрастных группах составляло соответственно 6,7±1,0; 4,7±0,7; 13,8±2,4; 4,4±0,9; 3,9±0,5 нг/мл (мкг/л). Секреция гормона роста осуществляется в соответствии с циркадным (околосуточным) ритмом. Пик секреции СТГ приходится на ночное время (через 1-4 ч от начала сна) в 3-ю и 4-ю фазу сна. Подсчитано, что на ночное время приходится около 70% гормона, секретируемого в течение суток.

СИНДРОМ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ

К этой группе относятся заболевания или патологические состояния, для которых характерно выделение молока из молочных желез вне связи с беременностью. В литературе описаны три синдрома, для которых общими признаками являются галакторея и аменорея: синдром Чиарри-Фроммеля, Аргонза-дель Кастильо и Форбе-Олбрайта. В 1885 г. Чиарри, а через несколько лет Фроммель описали синдром галактореи и аменореи, который развился в послеродовом периоде. Наряду с этими признаками у больных выявляется гипосекреция гонадотропинов и эстрогенов. Аргонз и дель Кастильо в 1953 г. описали аналогичный случай, развитие которого не было связано с родами. Год спустя Форбе и Олбрайт сообщили о больных, страдающих спонтанной лактацией и аменореей, у которых при обследовании было выявлено снижение экскреции гонадотропинов и у половины женщин обнаружена опухоль гипофиза. После разработки радиоиммунологического метода определения пролактина в сыворотке крови было установлено, что причиной заболевания во всех случаях является повышенная секреция пролактина.

Этиология и патогенез. Причины, приводящие к гиперсекреции пролактина – гиперпролактинемии, разнообразны и в зависимости от механизма их можно разделить на следующие группы.

1. Заболевания, приводящие к нарушению функции гипоталамуса

а) инфекции (менингит, энцефалит и др.);

б) гранулематозные и инфильтративные процессы (саркоидоз, гистиоцитоз, туберкулез и др.);

в) опухоли (глиома, менингиома, краниофарингиома, герминома и др.);

г) травмы (разрыв ножки мозга, кровоизлияние в гипоталамус, блокада портальных сосудов, нейрохирургия, облучение и др.);

д) метаболические нарушения (цирроз печени, хроническая почечная недостаточность).

2. Поражение гипофиза

а) пролактинома (микро- или макроаденома);

б) смешанная соматототропно-пролактиновая аденома;

в) другие опухоли (соматотропинома, кортикотропинома, тиротропинома, гонадотропинома);

г) синдром пустого турецкого седла;

д) краниофарингиома;

е) гормональнонеактивная или”немая” аденома;

ж) интраселлярная герминома, менингиома, киста или киста кармана Ратке.

3. Другие заболевания

а) первичный гипотироз;

б) эктопированная секреция гормонов;

в) синдром поликистозных яичников;

г) хроническая почечная недостаточность;

д) цирроз печени;

е) повреждения грудной клетки: herpes zoster и др., стимуляция молочной железы.

4. Фармакологические препараты

а) блокаторы дофамина: сульпирид, метоклопрамид, домперидон, нейролептики, фенотиазиды;

б) антидепрессанты: имипрамин, амитриптилин, галоперидол;

в) блокаторы кальциевых каналов: верапамил;

г) адренергические ингибиторы: резерпин, a-метилдофа, альдомет, карбидофа, бензеразид;

д) эстрогены: беременность, прием противозачаточных средств, прием эстрогенов с лечебной целью;

е) блокаторы H2 рецепторов: циметидин;

ж) опиаты и кокаин;

з) тиролиберин, ВИП.

Пролактиномы являются самой частой причиной галактореи и аменореи и наиболее часто встречаются среди всех аденом гипофиза. Исследования показали, что хромофобные аденомы, ранее относимые к эндокриннонеактивным аденомам, секретируют пролактинн и являются пролактиномами. Как правило, это сравнительно небольшие аденомы диаметром 2-3 мм (микроаденомы) и лишь некоторые из них достигают диаметра более 1 см (макроаденомы). У мужчин по сравнению с женщинами пролактинома встречается менее часто (1: 6-10). Однако, как правило, гиперпролактинемия у мужчин сочетается с наличием макроаденом. Микроаденомы у мужчин встречаются исключительно редко. Скорее всего это связано не с высокой скоростью роста аденомы у мужчин, а с более поздней их диагностикой. Об этом свидетельствует и тот факт, что в группе женщин с гиперпролактинемией, которые находились к моменту развития заболевания в постменопаузальном периоде, частота макроаденом приближалась к той, которая выявляется у мужчин с гиперпролактинемией. Самым ранним симптомом гиперпролактинемии является нарушение менструального цикла, что приводит женщину к врачу. Обследование и позволяет выявлять аденому гипофиза еще на стадии микроаденомы. Отсутствие менструального цикла в этот период и приводит к поздней диагностике уже на стадии макроаденомы. Изредка в таких аденомах может развиваться спонтанный некроз (инфаркт), приводя к развитию синдрома пустого турецкого седла.

Рентгенологически выявляемые изменения турецкого седла встречаются сравнительно редко. Нарушение гипоталамической регуляции пролактина (тонического дофаминергического ингибирующего влияния) через снижение образования пролактостатина (дофамина) или усиление продукции пролактолиберина приводит к гиперплазии лактотрофов с возможным последующим развитием микро-, а затем макроаденомы. Иногда гиперпролактинемия появляется при гормонально неактивных (“немых”) аденомах гипофиза в случае их распространения супраселлярно, сдавления ножки гипофиза и гипоталамуса и нарушения секреции пролактостатина. У этих больных наблюдается умеренное повышение уровня пролактина в крови (от 25 до 175 нг/мл), в то время как пролактиномы сочетаются с высоким (220-1000 нг/мл) его уровнем. Содержание пролактина в крови выше 200 нг/мл почти всегда свидетельствует о наличии опухоли гипофиза. Известны случаи, когда после лечения парлоделом секреция пролактина оставалась повышенной в пределах 175-225 нг/мл, и, несмотря на отсутствие изменений со стороны турецкого седла, больным было рекомендовано хирургическое вмешательство, в результате чего нормализовалась секреция пролактина.

Повышение секреции пролактина с клиникой галактореи и аменореи наблюдается при акромегалии, сопровождающейся аденомой гипофиза, болезни Иценко-Кушинга.

Кроме опухолей гипофиза, причиной гиперпролактинемии могут быть супраселлярные опухоли (краниофарингиома, глиома и др.), базальный туберкулезный менингит, саркоидоз, болезнь Крисчена-Хенда-Шюллера, травмы основания черепа с эмболией сосудов гипоталамической области.

Как указывалось, прием пероральных контрацептивов ведет к аменорее, которая в некоторых случаях (10-18%) сопровождается галактореей. У 2,8% таких больных менструальный цикл не восстанавливался даже через 3-12 мес после окончания приема контрацептивов. Уровень пролактина у больных, получавших эстрогенные контрацептивы, находится на верхних границах нормы или превосходит их. Тот факт, что терапия парлоделом нормализует секрецию пролактина и восстанавливает менструальный цикл у больных, свидетельствует об изменении секреции пролактостатина (дофамина) в период приема пероральных контроцептивов. Ситуация резко изменилась при применении контрацептивных препаратов с низким содержанием эстрогенов. Показано, что пероральные контрацептивы с содержанием этинил эстрадиола не более 35 мкг не приводят к гиперпролактинемии.

Некоторые психотропные препараты (нейролептики, фенотиазины), снижая концентрацию биогенных аминов в гипоталамусе, увеличивают секрецию пролактина. Через 2-3 недели после их отмены секреция пролактина нормализуется. Как правило, содержание пролактина при приеме нейролептиков ниже 100 нг/мл.

Гиперпролактинемия часто возникает при приеме резерпина, a-метилдофа, циметидина и опиоидов.

Раздражение соска молочной железы, herpes zoster, ожог или различная травма и повреждение грудной клетки в области 4-6 межреберных нервов ведет к стимуляции секреции пролактина.

При первичном гипотирозе вследствие низкого содержания тироидных гормонов в крови присходит повышение секреции тиролиберина, который усиливает образование и высвобождение не только ТТГ, но и пролактина. Адекватная заместительная терапия гипотироза тироидными гормонами нормализует секрецию пролактина и ликвидирует лактацию.

Синдром поликистозных яичников сочетается с гиперсекрецией андрогенов надпочечниками, яичниками или обеими железами одновременно. Гиперандрогенемия, при которой содержание дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке крови повышено, также сопровождается повышением уровня пролактина в крови.

Кроме того, описаны состояния, при которых у больных с недостаточностью коры надпочечников наблюдалась галакторея. В сыворотке крови этих больных определялось повышенное содержание пролактина. Заместительная терапия глюкокортикоидами приводила к нормализации уровня пролактина и прекращению галактореи.

Длительно существующая гиперпролактинемия нарушает секрецию гонадотропинов, что сопровождается уменьшением частоты и амплитуды секреторных пиков ЛГ и ФСГ, снижает влияние гонадотропинов на половые железы, способствуя формированию синдрома гипогонадизма, который является составной частью синдрома гиперпролактинемии.

Клиническая картина. У женщин с синдромом гиперпролактинемии единственным симптомом заболевания может быть только галакторея или сочетание ее с нарушением менструального цикла, а у мужчин – снижение либидо и потенции, иногда в сочетании с лактореей. Лакторея встречается менее чем у 50% (от 30 до 80%) больных и степень ее выраженности различна – от выделения нескольких капель лишь при надавливании на молочную железу до спонтанной лактореи и в зависимости от этого подразделяется на интермиттирующую (непостоянную) галакторею (±), одиночные капли при сильном надавливании (+), обильное выделение при несильном надавливании (++), спонтанное выделение из молочных желез (+++). Часто больные не отмечают наличия лактореи, поэтому целенаправленный осмотр врача помогает выявлению этого важного патогномоничного симптома. Отсутствие или наличие незначительно выраженной лактореи при высокой гиперпролактинемии свидетельствует о выраженной недостаточности гонадотропных гормонов, необходимых для инициирования лактации.

В некоторых случаях единственным симптомом гиперпролактинемии является нарушение менструального цикла, которое может проявляться укороченной лютеиновой фазой, опсоменореей, олигоменореей, аменореей, менометрорагией (иногда предшествует аменорее) или бесплодием. Нарушение менструального цикла может предшествовать лакторее или развиваться вслед за ее появлением. Аменорея при гиперпролактинемии является вторичной и лишь в редких случаях – первичной, когда гиперсекреция пролактина развивается до наступления пубертата. Пролактин, угнетая пульсирующую секрецию гонадотропинов и высвобождение ЛГ в середине цикла, приводит к развитию ановуляторных циклов и дефициту эстрогенов в организме. Таким образом, положительная “обратная связь”, участвующая в регуляции влияния эстрогенов на секрецию гонадотропинов передней доли гипофиза, также угнетена или вовсе отсутствует. Недостаточность эстрогенов при гиперпролактинемии является также причиной повышения массы тела, задержки жидкости, диспареунии и остеопороза, который выявляется у значительной части больных с содержанием эстрадиола в плазме крови около 20 пг/мл. У больных с гиперпролактинемией также может иметь место “нечистота кожных покровов”, акне, гирсутизм, так как избыточная секреция пролактина может вести к повышенной секреции андрогенов надпочечниками. При синдроме поликистозных яичников у 12-42% больных выявляется умеренное повышение содержания пролактина в сыворотке крови. При гормональном обследовании у таких женщин отмечается высокий уровень тестостерона в крови.

У мужчин гиперпролактинемия проявляется снижением либидо и импотенцией, которые в первые годы заболевания рассматриваются как следствие различных психогенных причин. Часто таким больным ставят диагноз “психогенная импотенция”. Поэтому прежде чем поставить такой диагноз, необходимо исключить гиперпролактинемию. В некоторых случаях гиперпролактинемия сопровождается гинекомастией и некоторым уменьшением и размягчением яичек. У 20-25% больных наблюдается лакторея различной степени выраженности. У одного наблюдаемого нами больного в возрасте 27 лет отмечалась лакторея (+++) степени при умеренной гинекомастии. Остеопороз имеет место и у мужчин, хотя степень его выраженности несколько меньше по сравнению с женщинами. Одним из частых симптомов гиперпролактинемии у мужчин является головная боль, которая связана с макроаденомой гипофиза. Из других симптомов следует отметить выпадение тропных функций передней доли гипофиза, нарушение полей и остроты зрения.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Высокое содержание пролактина в сыворотке крови свидетельствует, что причиной аменореи и галактореи является гиперпролактинемия. Повышение концентрации пролактина в крови до 200 нг/мл, как правило, является следствием различных “функциональных” причин (прием медикаментов, нарушение гипоталамуса – инфекционные, системные, сосудистые), проявлением синдрома пустого турецкого седла, гормонально-неактивных “немых” аденом гипофиза. Для обнаружения опухолей гипоталамо-гипофизарной области применяются рентгенография черепа, турецкого седла, компьютерная или МР-томография. Опухоли этой области наряду с гиперсекрецией пролактина сопровождаются снижением секреции других тропных гормонов гипофиза и признаками гипопитуитаризма. При длительно протекающем первичном гипотирозе галакторея и аменорея могут сочетаться с аденомой гипофиза. Наличие микро- или макроаденомы и высокое содержание пролактина в сыворотке крови свидетельствуют о наличии пролактиномы.

При дифференциальной диагностике следует исключить другие причины (см. ранее), приводящие к гиперпролактинемии. Необходимо помнить, что при заболеваниях печени и у 65% больных с хронической почечной недостаточностью, которым периодически проводится гемодиализ, в связи со снижением обменного клиренса пролактина наблюдается гиперпролактинемия. Оценить секрецию пролактина при этом позволяют пробы с тиролиберином и метоклопрамидом (церукалом).

Проба с метоклопрамидом. Последний является антагонистом дофамина центрального действия и стимулирует секрецию пролактина. Метоклопрамид вводят внутривенно в дозе 10 мг, кровь для определения пролактина берут в следующие временные интервалы: 0, 15, 30, 60, 120 мин. Помимо внутривенного теста можно использовать прием 120 мг метоклопрамида внутрь с последующим определением пролактина через каждые 30 минут в течение 4 часов. В норме в ответ на введение метоклопрамида уровень пролактина в сыворотке крови увеличивается в 10-15 раз по сравнению с исходными цифрами. При пролактиноме содержание пролактина в ответ на метоклопрамид практически не изменяется, тогда как при функциональной гиперпролактинемии отмечается дальнейшее повышение уровня пролактина по сравнению с исходными цифрами, но оно значительно ниже показателей, наблюдаемых в норме.

Проба с тиролиберином. Тиролиберин в дозе 250-500 мкг вводят болюсно (одномоментно) внутривенно, кровь для определения пролактина берут на 0, 15, 30, 60, 120-й минутах. В норме пик повышения пролактина в крови в ответ на тиролиберин наблюдается на 15-30-й минуте и в 4-8 раз превышает его исходную концентрацию. При гиперпролактиноме ответ на введение тиролиберина резко снижен или отсутствует, а при гиперпролактинемии, вызваной другими причинами, – в норме или снижен, но при этом суммарный прирост пролактина достоверно выше, чем при наличии пролактиномы.

Кроме указанных функциональных проб, в некоторых случаях необходимо проводить определение суточного ритма секреции пролактина, который может быть от монотонного повышения его уровня в течение всех суток (пролактиномы) до обратных взаимоотношений его секреции в течение ночи и дня.

Кроме того, определенную трудность в плане диагностики представляет псевдопролактинома. Выделение этой формы проведено лишь в последние годы, когда для лечения пролактинемии стали широко применяться препараты производные спорыньи. (A. Grossman и G. Besser, 1985). Псевдопролактинома характеризуется макроаденомой гипофиза, умеренным повышением пролактина в крови и отсутствием эффекта на препараты производных спорыньи (бромокриптина). Агонисты дофамина могут ингибировать содержание пролактина у больных с пролактиномой и псевдопролактиномой. Однако уменьшение размеров аденомы гипофиза наблюдается лишь при пролактиноме. Кроме того, для дифференциальной диагностики этих заболеваний предложена проба с домперидоном, который вводится внутривенно в дозе 10 мг. У больных с истинной пролактиномой (микроаденома или макроаденома) в ответ на введение препарата отмечается повышение содержания ТТГ в сыворотке крови, тогда как при псевдопролактиноме такое повышение отсутствует.

Лечение. Терапия зависит от причины, вызвавшей гиперпролактинемию. Однако независимо от причины заболевания целью лечения являются снижение и нормализация повышенной секреции пролактина, уменьшение размеров аденомы гипофиза, коррекция гипогонадизма и лактореи, восстановление зрения и функции черепных нервов в случае их нарушения.

Если гиперпролактинемия связана с приемом лекарственных средств, перечисленных ранее, дальнейшее лечение этими препаратами должно быть прервано. Через 4-5 недель после их отмены восстанавливается нарушенный менструальный цикл и прекращается галакторея. Если этого не происходит, назначают дофаминовые агонисты: леводопа (допар) по 0,5 г в сутки, парлодел по 2,5 мг 2-3 раза в сутки, лизурид – 0,2-1,6 мг в сутки, лерготрил – 6 мг в сутки, а также антагонист гистамина и серотонина перитол – от 6 до 10-12 мг в сутки, антагонист серотонина ципрогептадин в суточной дозе 2-30 мг. Следует отметить, что последние препараты менее эффективны, чем дофаминергические агонисты, которые действуют на гипофизарном уровне на дофаминовые D2-рецепторы, оказывая влияние, подобное действию пролактостатина (дофамина), и угнетая секрецию пролактина.

Из всех перечисленных лекарств препаратом выбора является парлодел, прием которого начинают с 0,625 (1/4 таблетки)-1,25 мг (0,5 таблетки) 1 раз в день во время еды. В последующие дни дозу препарата увеличивают до 2,5 мг (1 таблетка) 2-3 раза в день. В настоящее время отечественная промышленность производит абергин (подобен парлоделу), который назначают по 4 мг 1-3 раза в сутки. Обычно как парлодел, так и абергин переносятся больными хорошо, но у некоторых больных могут быть побочные эффекты в виде тошноты, рвоты, постуральной гипотонии. Для предупреждения перечисленных явлений препарат слудует назначать с небольших доз с постепенным увеличением дозы до терапевтической.

В последние годы разработаны длительно действующие препараты парлодела (Parlodel Long Acting Repeatable или Парлодел-LAR), которые применяются внутримышечно в дозе 50-200 мг 1 раз в месяц. Доза препарата подбирается индивидуально под контролем содержания пролактина в крови, добиваясь его нормального уровня на протяжении указанного времени.

Лизурид по эффективности близок парлоделу, но его применение сопряжено с более частыми побочными явлениями. Производное лизурида – тергурид лучше переносится больными, чем парлодел. Перголид и каберголин обладают более продолжительным ингибирующим действием на секрецию пролактина, чем парлодел. Метерголин и дигидроэргокриптин хотя имеют меньше побочных явлений, но эффективность их действия ниже по сравнению с парлоделем.

Длительный опыт применения парлодела показал, что часть больных с гиперпролактинемией резистентна к парлоделу и для снижения его уровня требуются большие дозы – до 30-40 мг в сутки, что, естественно, связано со значительными побочными явлениями (головные боли, резко выраженная общая слабость, боли в животе, запоры и даже галлюцинации). С учетом этого фирма “Сандоз” разработала новый дофаминовый D2-агонист, не относящейся к производным спорыньи, который проходил длительные клинические испытания (кодовый шифр CV 205-502) и затем получил коммерческое название – норпролак. Препарат разрешен для клинического применения в России. Норпролак в дозах 0, 05-0, 175 мг один раз в день нормализует содержание пролактина у больных, резистентных к парлоделу. Под влиянием норпролака нормализуется также секреция гонадотропинов и a-субъединицы у больных с клинически нефункциональными “немыми” аденомами гипофиза (D. Kwekkeboom и S. Lamberts, 1992).

Терапия перечисленными препаратами нормализует содержание пролактина в крови, восстанавливает менструальный цикл и фертильность. В заключении раздела о медикаментозном лечении синдрома гиперпролактинемии следует указать, что при нарушении менструального цикла терапия эстрогенами может быть назначена только в том случае, если будет исключено возможное повышение уровня пролактина в крови.

Помимо медикаментозной терапии, для лечения гиперпролактинемии применяются хирургическое вмешательство и радиотерапия. Гипофизэктомия проводится посредством трансфеноидального доступа с использованием микрохирургии. Показаниями к хирургическому вмешательству служат большая, разрушающая турецкое седло опухоль, супраселлярный рост опухоли с симптомами сдавления перекреста зрительных нервов, пролактинома, резистентная к медикаментозной терапии. После удаления пролактиномы уровень пролактина в сыворотке крови нормализуется уже через несколько часов, галакторея прекращается в первые дни после операции и через 1-2 мес восстанавливается менструальный цикл. Нормализация уровня пролактина в крови имеет место у 60-90% больных с микропролактиномами. У больных с макропролактиномами эффективность операции ниже (2-40%). В последней группе более часто развивается послеоперационный гипопитуитаризм.

Радиотерапия (протоновый пучок, гамматерапия и др.) применяется чаще всего как дополнительный метод лечения после гипофизэктомии или неполной нормализации секреции пролактина на фоне медикаментозной терапии. Нами совместно с Э. И. Канделем у нескольких больных успешно применен для деструкции аденомы гипофиза криохирургический метод.

У больных с гиперпролактинемией, аменореей и галактореей, развитие которых связано с гипотирозом или недостаточностью надпочечников, заместительная терапия соответствующими гормонами приводит к нормализации секреции пролактина, ликвидации галактореи. Как правило, дополнительного назначения дофаминовых агонистов не требуется.

Благодаря новым методам исследования (компьютерная и МР-томография) при так называемой функциональной гиперпролактинемии выявляются микроаденомы, а создание инструментария и разработка техники оперативного удаления микроаденом позволили расширить показания к их хирургическому лечению.

При гиперпролактинемии у мужчин лечение проводится теми же средствами и методами, что и при галакторее и аменорее.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ СЕКРЕЦИИ АКТГ

АКТГ, а также a-МСГ, b-МСГ, g-МСГ, g- и b-липотропин, b-эндорфин входят в группу пептидов, имеющих общее с АКТГ происхождение (производные проопиомеланокортина – ПОМК). Ген, ответственный за синтез ПОМК, локализуется на 2-й хромосоме и состоит из 3 экзонов. Молекула ПОМК включает 241 аминокислотный остаток и имеет молекулярную массу 28500 Д. В процессе посттрансляционного процессинга ПОМК подвергается различным изменениям (гликозилирование, ферментативное отщепление, фосфорилирование, ацетилирование и др.) с отщеплением молекулы АКТГ (1-39), N-терминального пептида (1-131), b-липотропина (1-91) и других гормонов. В средней доле гипофиза взрослого человека, которая четко определяется в период эмбриональной жизни и при беременности, образуется a-МСГ (1-13) и АКТГ-подобный пептид (18-39), b-липотропин, который в последующем расщепляется на g-липотропин и b-эндорфин. b-МСГ (37-58 аминокислоты g-липотропина) у человека, вероятнее всего, является продуктом постсекреторного протеолиза.

Работами последних лет показано, что меланоцитостимулирующая активность a-, b-, g-МСГ обусловлена тетрапептидным кором, включающим следующие аминокислоты: His-Phe-Arg-Trp. Как известно, молекула АКТГ имеет также меланоцитостимулирующую активность, которая также связана с наличием тетрапептидного кора. Раньше считалось, что помимо b-эндорфина другие опиоидные гормоны (энкефалины) также образуются в гипофизе из ПОМК. Установлено, что эти соединения являются производными проэнкефалина и продинорфина, которые были обнаружены в головном мозге и мозговом слое надпочечника. Ген препроэнкефалина А и препроэнкефалина В (продинорфина) имеют много общего с геном ПОМК. Ген препроэнкефалина А также состоит из трех экзонов, а ген препроэнкефалина В – из 4 экзонов. Кроме того, показано, что пептиды, производные ПОМК, выявляются в гипоталамусе, гонадах, желудочно-кишечном тракте и плаценте (I. Tanaka и соавт.,1982), где они выполняют функцию нейротрансмиттеров.

Адренокортикотропный гормон (АКТГ, кортикотропин). АКТГ человека представляет собой одиночную пептидную цепь, состоящую из 39 аминокислотных остатков, последовательность которых такая: H-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro-Asn-Gly-Ala-Glu-Asp-Glu-Ser-Ala-Glu-Ala-Phe-Pro-Leu-Glu-Phe-OH.

В лаборатории, руководимой Ю. А. Панковым, была установлена структура китового АКТГ, который оказался первым кортикотропином животного происхождения, идентичным по структуре АКТГ человека. В молекуле АКТГ других млекопитающих имеется различие всего в одной или двух аминокислотах в участке молекулы между 25 и 33 аминокислотными остатками. Молекулярная масса АКТГ человека 4500.Установлено, что всеми биологическими свойствами АКТГ (влияние на стероидогенез, функциональная специфичность) обладает N-концевой фрагмент гормона, включающий 24 аминокислотных остатка с идентичной последовательностью аминокислот у АКТГ различных видов животных и человека. При изучении стероидогенной активности различных фрагментов АКТГ было установлено, что АКТГ 1-13 имеет такую низкую активность, которая увеличивается по мере удлинении молекулы АКТГ и достигает полной активности у фрагмента АКТГ 1-18, идентичной той, которая наблюдается у АКТГ 1-23 и АКТГ 1-24. Синтетический АКТГ 1-24 имеет более длительный период полураспада, чем АКТГ 1-18, поэтому он успешно применяется в клинической практике.

Фрагмент гормона, содержащий аминокислотные остатки в положении 22-39, отвечает за иммунологические свойства АКТГ. В этом участке молекулы выявляются межвидовые различия в последовательности таких аминокислот, как серин, глицин, глютаминовая кислота, наиболее постоянно в положениях 31 и 33.Считается, что стероидогенная активность (биологическое действие гормона) представлена аминокислотами в положении от 6 до 10 (His-Phe-Arg-Trp-Gly), а аминокислотные остатки в положении 15-18 (Lys-Lys-Arg-Arg) отвечают за связывание гормона с рецептором. Фрагмент молекулы 11-21 ответствен как за “узнавание”, так и первичное комплексирование гормона с рецептором. Этот фрагмент вместе с карбоксильным концом молекулы создает стабильность и предохраняет молекулу АКТГ от ферментативного разрушения в период нахождения его в кровяном русле.

В отношении органа-мишени АКТГ имеет два четко выраженных действия: влияние на стероидогенез и влияние на поддержание массы надпочечника на нормальном уровне. Кортикотропин, как описано выше, взаимодействует с плазматическими рецепторами мембраны клетки надпочечника и активирует аденилатциклазу. Происходят увеличение цАМФ и стимуляция цАМФ-зависимых протеинкиназ, и, в частности, протеинкиназы А. Фосфорилирование ключевых ферментов и гистонов ведет к проявлению биологического действия АКТГ. Главное действие протеинкиназ направлено на стимуляцию стадии, которая лимитирует скорость образования прегненолона из холестерина, катализируемого десмолазой холестерина. Активируются протеинкиазы, контролирующие переход эфиров холестерина в холестерин и далее в прегненолон. Одновременно усиливается образование лабильного белка, участвующего в синтезе полифосфинозидов, транспортирующих холестерин внутрь митохондриальных мембран и обеспечивающих его взаимодействие с десмолазой холестерина и начало биосинтеза кортикостероидов. При этом наблюдается не только усиление гидролиза эфиров холестерина путем активации фермента холинэстеразы, но и угнетение синтеза эфиров холестерина через ингибирование активности фермента синтетазы эфиров холестерина. Таким образом, АКТГ стимулирует синтез кортизола, так как запасы кортизола в надпочечнике незначительны. Одновременно отмечается и повышение секреции кортизола. Эти влияния АКТГ можно подразделить на быстрые и пролонгированные. Быстрое или острое действие АКТГ проявляется уже через несколько минут и характеризуется стимуляцией конверсии холестерина в прегненолон при одновременном увеличении доставки свободных эфиров холестерина. Пролонгированное влияние АКТГ заключается в поддержании массы надпочечника (см. ниже) через увеличение синтеза белков, включая синтез ферментов, необходимых для биосинтеза кортикостероидов.

Влияние АКТГ на поддержание массы надпочечника опосредуется также через стимуляцию цАМФ-зависимых протеинкиназ, которые, осуществляя фосфорилирование белков рибосом, увеличивают синтез белка, необходимого для активирования РНК-полимеразы. Стимулируется синтез ДНК, РНК и новых белков, необходимых для образования новых клеток в надпочечниках. Этим механизмом АКТГ влияет на увеличение массы надпочечника в основном за счет сетчатой и пучковой зон. Под влиянием АКТГ происходит снижение содержания холестерина и аскорбиновой кислоты в тканях надпочечника. Если холестерин используется непосредственно для стероидогенеза, то аскорбиновая кислота, очевидно, опосредует синтез гормонов.

Наряду с прямым влиянием АКТГ на надпочечники известно и вненадпочечниковое действие кортикотропина. В жировой ткани он усиливает процессы липолиза, стимулирует поглощение аминокислот и глюкозы мышечной тканью, вызывает гипогликемию, стимулируя высвобождение инсулина из b-клеток поджелудочной железы. АКТГ влияет на процессы пигментации (участок тетрапептидного кора молекулы). Заболевания, сопровождающиеся высоким содержанием АКТГ в плазме (болезнь Аддисона, синдром Нельсона), характеризуются избыточной пигментацией.

Гипофиз человека содержит 0,25 мг (250 мкг) АКТГ; количество АКТГ, секретируемого за сутки, составляет 25-50 мкг. Уровень АКТГ в сыворотке (или плазме) крови колеблется от 10 до 70-80 пг/мл, причем его содержание в ранние утренние часы составляет от 10 до 150 пг/мл, а вечером – от неопределяемых до 85 пг/мл. Период полураспада при определении биологическим методом составляет 3-9 минут, при использовании радиоиммунологического метода 7-12 минут. Для секреции АКТГ характерен суточный ритм (на рис. 8). Максимум снижения определяется между 18 и 23 ч), а наибольшее повышение уровня АКТГ в сыворотке крови приходится на утро (6-8 ч). Секреция АКТГ на некоторое время опережает повышение уровня кортизола в крови. Основная роль в поддержании суточного ритма секреции принадлежит внешним факторам. Так, у слепых и при изоляции здоровых лиц от внешних факторов имеет место так называемый “свободный ритм” кортизола с продолжительностью от 25 до 33 часов. Сильная стрессовая ситуация приводит к перерыву суточного ритма, который имел место к началу стресса, с резким повышением кортизола в крови приблизительно через 25-30 минут от начала стресса. Кроме того, перелет из восточного в западное полушарие сопровождается включением адаптационного механизма, приводящего к изменению суточного ритма соответственно новым факторам внешней среды, для чего требуется 7-10 дней. Суточный ритм секреции АКТГ устанавливается уже на первом году жизни. С возрастом происходит сдвиг акрофазы (наивысшая точка секреции) влево и у пожилых она наблюдается на 3 часа раньше.

Контроль секреции АКТГ осуществляется гипоталамусом (см. ”Гипофизотропные гормоны”). Замыкание длинной цепи обратной связи происходит с участием ЦНС на уровне гипоталамуса через вовлечение таких гуморальных факторов, как кортиколиберин и вазопрессин. Отрицательная обратная связь регуляции секреции АКТГ осуществляется глюкокортикоидами, которые на уровне гипоталамуса угнетают секрецию кортиколиберина нейронами гипоталамуса, а на уровне гипофиза ингибируют активность кортикотрофов через снижение аффинности рецепторов клеток, секретирующих кортикотропин, к кортиколиберину. Различают быструю (в течение нескольких минут) и замедленную реакцию угнетения секреции АКТГ под влиянием глюкокортикоидов. Второй тип реакции оперирует через влияние глюкокортикоидов на экспрессию гена ПОМК. Быстрый тип угнетения секреции АКТГ осуществляется прямым влиянием глюкокортикоидов на кортикотрофы передней доли гипофиза. Установлено наличие 2 типов рецепторов к глюкокортикоидам. Рецепторы 1-го типа имеют наибольшую аффинность к кортикостерону и далее ее уменьшением к альдостерону и дексаметазону, тогда как рецепторы 2-го типа имеют наибольшую аффинность к дексаметазону, а далее к кортикостерону и альдостерону. Эта саморегулирующая система имеет компоненты, через которые поступают корригирующиие сигналы из ЦНС (стресс, боль, возбуждение, гипогликемия, травма, пирогены и др), влияющие на скорость синтеза и высвобождения кортиколиберина. Показано, что гипогликемия и повышение температуры (пирогены) активируют гипоталамо-гипофизарную систему через непосредственное влияние на базомедиальную область гипоталамуса, а лихорадка дополнительно – через высвобождение различных цитокинов и в первую очередь интерлейкина-1, интерлейкина-2 и интерлейкина-6, которые стимулируют высвобождение кортиколиберина. Кроме того, в регуляции высвобождения кортиколиберина участвуют различные моноамины: дофамин, норадреналин, ацетилхолин, g-аминомасляная кислота. Исследованиями установлено, что помимо цитокинов (интерлейкин-1, – 2,6 и фактор некроза опухолей) в стимуляции кортиколиберина принимают участие нейропептиды (пептид NPY), нейроамины (ацетилхолин, норадреналин и 5-гидрокситриптофан). К ингибиторам секреции кортиколиберина относятся: g-аминомасляная кислота, опиоиды, вещество Р, предсердные натрийуретические пептиды и оксид азота. Показано, что стимуляция секреции АКТГ сопровождается повышенным высвобождением и других ПОМК-производных пептидов: b-липотрофина, b-эндорфина, g-МСГ. Высвобождение кортикотропина по принципу “ультракороткой” цепи обратной связи угнетает дальнейшее высвобождение и синтез АКТГ. Кроме того, по “короткой” цепи обратной связи АКТГ ингибирует синтез и высвобождение кортиколиберина.

Меланоцитостимулирующий гормон (МСГ). Вырабатывается МСГ в средней доле гипофиза, которая имеется у низших животных и млекопитающих. У человека она практически отсутствует, а клетки, характерные для средней доли гипофиза, единично представлены в дистальной части гипофиза. При беременности наблюдается увеличение объема средней доли гипофиза с повышением ее функциональной активности.

a-МСГ представляет собой простую полипептидную цепь, включающую такую последовательность 13 аминокислотных остатков: Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Lys-Gly-Pro-Val. Молекулярная масса a-МСГ составляет 1800 Д. Он высвобождается из молекулы АКТГ путем протеолиза и ацетилирования N-концевого фрагмента. У человека a-МСГ обнаруживается лишь в опухолях и в гипофизах плода. a-МСГ выявляется в различных отделах ЦНС, но его N-концевой фрагмент не ацетилирован, так как N-ацетилирующая активность слабо представлена в клетках передней доли гипофиза и отсутствует в других областях ЦНС.

b-МСГ изолирован из гипофиза млекопитающих. Его молекула включает 18 аминокислотных остатков. До недавнего времени считалось, что гипофиз человека продуцирует b-МСГ, состоящий из 22 аминокислот. Однако дальнейшие исследования, направленные на уточнение механизма образования b-МСГ, показали, что получение b-МСГ человека было артефактом: выделенный гормон оказался фрагментом b-липотропина человека и наличие b-МСГ человека было связано с посмертными процессами аутолиза и протеолиза. У человека b-МСГ как самостоятельный гормон отсутствует (хотя не все исследователи с этим согласны), а меланоцитостимулирующим эффектом обладают два гормона: АКТГ и b-липотропин. При патологических состояниях, проявляющихся избыточной пигментацией (болезнь Иценко-Кушинга, болезнь Аддисона) и повышенным отложением меланина, всегда обнаруживается повышенное содержание в сыворотке крови как АКТГ, так и b-липотропина.

Меланоцитостимулирующие гормоны принимают участие в процессах образования и перераспределения пигмента в организме. Под влиянием МСГ изменяется активность ферментных систем в меланофорах, где из тирозина в присутствии тирозиназы образуется пигмент меланин. Дисперсные гранулы меланина агрегируются, давая темную окраску кожи. Этот переход меланина из дисперсного состояния в агрегатное (из геля в золь) осуществляется под влиянием внешних факторов (освещенность и др.).

Липотропины. Хорошо известно, что экстракты гипофиза оказывают жиромобилизующее и липолитическое действие. Однако в течение длительного времени все попытки выделить из гипофиза вещество, обладающее этими свойствами, оказывались безуспешными. В 1964-1966 гг. из гипофиза овцы был изолирован полипептид, обладающий указанными свойствами, названный b-липотропином и состоящий из 90 аминокислотных остатков. Исследованиями Ю. А. Панкова и др. (1972) уточнена структура свиного b-липотропина и установлено, что его молекула состоит из 91 аминокислотного остатка. Эти данные были подтверждены зарубежными исследователями. В этой же лаборатории была расшифрована последовательность в молекуле b-липотропина крупного рогатого скота. С-концевой фрагмент b-липотропина овцы, состоящий из 31 аминокислотного остатка, соответствует b-эндорфину. N-концевой фрагмент этой молекулы b-липотропина овцы, включающий 1-58 аминокислотные остатки и изолированный из гипофиза, получил название g-липотропина. Считается, что b-липотропин служит источником образования как b-эндорфина, так и g-липотропина. С-концевой фрагмент молекулы b-липотропина, включающий 18 аминокислот (41-58 липотропина овцы), соответствует последовательности молекулы b-МСГ.

b-Эндорфин состоит из 31 аминокислоты, причем N-концевые 5 аминокислот идентичны последовательности молекулы метионин энкефалина (метэнкефалин). Из гипофиза и головного мозга изолировано несколько С-концевых фрагментов b-эндорфина, которые названы a-эндорфином (b-эндорфин 1-16), g-эндорфином (b-эндорфин 1-17), d-эндорфином (1-27). Таким образом, опиоиды или морфиноподобные пептиды образуются из b-липотропина при действии специфических пептидаз, которые обнаруживаются как в гипофизе, так и в мозге. В гипофизе из общего предшественника ПОМК, имеющего мол. м. 28500 Д, в результате процессинга трипсиноподобные ферменты разрывают цепь, давая 2 пептида с мол. м. 23000 и 13000 Д. Из первого фрагмента в последующем образуется большой g-МСГ (фрагмент с мол. м. 16 кДа) и АКТГ. Второй пептид трансформируется в b-эндорфин и g-липотропин. В средней доле гипофиза или во внегипофизарных тканях из ПОМК также образуются два пептида. Из большого пептида – большой g-МСГ и АКТГ. АКТГ служит источником для a-МСГ и КЛИП (кортикоподобный пептид средней доли гипофиза). Из большого g-МСГ вычленяется маленький g-МСГ и N-концевой фрагмент. Второй пептид с мол. м. 13000, включающий в себя b-липотрофин, далее трансформируется в b-эндорфин и g-липотропин, из которого затем вычленяется b-МСГ.

Концентрация липотропинов в сыворотке крови колеблется от 10 до 35-40 пг/мл. Период полураспада b-липотропина около 20 мин. Регуляция его секреции осуществляется тем же механизмом, что и АКТГ, и обычно уровень b-липотропина в крови находится в прямой корреляции с содержанием АКТГ. Отсутствие такой корреляции наблюдается только в двух ситуациях. У больных, страдающих хронической недостаточностью почек и находящихся на гемодиализе, повышенный уровень липотропина объясняется снижением почечного клиренса, более длительным периодом жизни липотропина и меньшим ферментативным разрушением в циркуляции по сравнению с АКТГ. При болезни Аддисона и синдроме Нельсона лечение кортизолом быстро нормализует уровень АКТГ в крови, тогда как содержание липотропина остается повышенным. Механизм повышения b-липотропина в крови при этих заболеваниях тот же. S. Gibson и соавт. (1993) разработали иммунорадиометрический метод, позволяющий определять уровень всех производных ПОМК в сыворотке крови человека. Ими показано, что базальный уровень предшественников АКТГ составлял 5-40 пмоль/л, что было несколько выше или соответствовало содержанию АКТГ. Концентрация b-липотропина составила 2,5-6,7 пмоль/л; b-эндорфина – 1,7 пмоль/л; N-концевого фрагмента ПОМК – 5,6-16,8 пмоль/л. Уровень АКТГ, b-липотропина, b-эндорфина и N-концевого фрагмента ПОМК в сыворотке крови повышался в ответ на метопирон и снижался при проведении пробы с дексаметазоном. Концентрация предшественников АКТГ при этом не изменялась. В ответ на введение кортиколиберина содержание АКТГ, N-концевого фрагмента ПОМК и b-эндорфина в сыворотке крови также увеличивалось. У 20 больных, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, в ответ на введение кортиколиберина концентрация АКТГ превышала в 4 раза содержание предшественников АКТГ (медиана 459% и 96% соответственно).

b-Липотропин обладает липолитической и опиатоподобной активностью. Показано, что липолитическое действие гормона обусловлено фрагментом молекулы с последовательностью аминокислот 48-58, которая соответствует структуре b-МСГ. Морфиноподобное действие связано с С-концевым фрагментом, который повторяется в молекуле b-эндорфина.

Что касается b-эндорфина, то его значение в организме велико. Он принимает участие в процессах боли (анальгетический эффект) и обладает спазмолитической активностью. Участвует в половом поведении, питании, обучении, памяти и модулирует многие нейроэндокринные функции в организме. Анальгетический эффект связан с N-концевым фрагментом b-эндорфина, аминикислотная последовательность которого соответствует метэнкефалину. Однако эти два опиоида комплексируются и оказывают свое действие через различные рецепторы. Метэнкефалин связывается с d- рецепторами, тогда как b-эндорфин с мю- и d-рецепторами.

ТИРОТРОПНЫЙ ГОРМОН И ТТГ-СЕКРЕТИРУЮЩИЕ ОПУХОЛИ ГИПОФИЗА

Тиротропный гормон (тиротропин, ТТГ) синтезируется базофильными клетками передней доли гипофиза. Тиротрофы составляют 3-5% клеток этой доли.

ТТГ является гликопротеидом (мол. м. 28000), в составе которого углеводов около 15%. Молекула ТТГ состоит из двух субъединиц (a и b), которые связаны нековалентной связью. Первая субъединица (a-цепь) представляет собой полипептид, состоящий из 89 аминокислотных остатков с мол. м. около 14000. Эта часть молекулы ТТГ идентична по аминокислотному составу a-субъединице ЛГ, ФСГ и хорионического гонадотропина человека и отличается лишь содержанием олигосахаридов. b-Субъединица гормона больше, чем a-цепь, и состоит из 112 аминокислотных остатков с мол. м около 14600. Если a-цепи ТТГ, ЛГ, ФСГ и хорионического гонадотропина по последовательности аминокислот идентичны, то b-субъединицы у этих гормонов различны. Иммунобиологическая и биологическая специфичность этих гормонов определяется b-цепью.

Считается, что a-субъединица ответственна за функцию “узнавания” рецептора и последующего образования гормонорецепторного комплекса, после чего b-цепь активирует соответствующие ферментные системы и вызывает специфическую биологическую реакцию.

При рекомбинации молекулы с использованием a-субъединицы одного из перечисленных гормонов и b-субъединицы другого гормона образуется соединение, биологическая специфичность которого определяется b-субъединицей.

Гены, кодирующие a- и b-субъединицу, локализуется на различных хромосомах. У человека ген a-субъединицы располагается на 6-й, а b-субъединицы – на 1-й хромосоме. Экспрессия обоих генов в тиротрофах строго координируется и в ответ на стимуляцию образуется неодинаковое количество a- и b-субъединиц (общее число a-субъединиц превышает количество b-субъединиц). Регуляция экспрессии указанных генов по принципу обратной связи осуществляется трийодтиронином (Т3) и связывание Т3 с соответствующим ядерным рецептором тиротрофа приводит к уменьшению трансляции a- и b-субъединиц соответствующими генами. И, наоборот, стимуляция транскрипции генов, ответственных за синтез субъединиц, происходит после связывания тиролиберина собственными рецепторами,локализованными также на мембране тиротрофов. В передаче сигнала тиролиберина, как было указано выше, принимает участие фосфолипаза С, с последующим активированием протеинкиназы С и кальций-зависимых протеинкиназ.

Показано, что в регуляции секреции ТТГ, помимо указанных механизмов, принимают участие и другие гормоны (дофамин, соматостатин и аргинин-вазопрессин). Так, дофамин и соматостатин относятся к негативным, а аргинин-вазопрессин к положительным регуляторам секреции ТТГ.

Мутации генов, ответственных за синтез a- и b-субъединицы, являются причиной нарушения функции щитовидной железы. Так, описаны семейные формы недостаточности ТТГ, проявляющиеся клиникой гипотироза. C. Dacou-Voutetakis и соавт. (1990) описали семью, в которой дети страдали гипотирозом. Заболевание явилось следствием точечной мутации в 12 (GAA) кодоне гена, ответственного за синтез глютаминовой кислоты. В результате вместо GAA кодона имел место TAA кодон, который отвествен за преждевременную остановку последующего синтеза b-субъединицы, которая вследствие этого является функционально неактивной. Y. Hayashizaki и соавт. (1990) показали, что гипотироз в 5 семьях, имеющих родственные отношения, был связан с недостаточностью ТТГ, вызванной секрецией функционально неактивной молекулы последнего. Ими была выявлена точечная мутация в так называемой CAGY области гена b-субъединицы ТТГ. Эта область необходима для правильных взаимоотношений a- и b-субъединиц ТТГ. Точечная мутация наблюдалась в 29 кодоне, вследствие чего произошла конверсия GGA (остаток глицина) в AGA (остаток аргинина). Такая мутантная b- субъединица не может взаимодействовать с сответствующей a-субъединицей, т.е. не образуется интактная молекула ТТГ и, естественно, последний не секретируется и не определяется в сыворотке крови. Описана и еще одна мутация гена b-субъединицы (S.G. Rajan и соавт., 1992) в семье, где у трех детей с гипотирозом была выявлена делеция 105 кодона, которая приводила к преждевременному образованию биологически неактивной b-субъединицы. При исследовании определялось низкое содержание ТТГ в сыворотке крови у этих больных, однако при радиойоддиагностике в щитовидной железе не наблюдалось накопления йода. Таким образом, во всех случаях гипотироз был связан с нарушенной секрецией ТТГ или секрецией биологически неактивной молекулы ТТГ.

Как указывалось выше, в процессе развития гипофиза вначале происходит синтез Pit-1 белка, который необходим для образования в передней доле гипофиза соматотрофов, лактотрофов и тиротрофов. Описана мутация гена, ответственного за синтез Pit-1 (S. Li и соавт., 1990), которая ответственна за развитие синдрома, сопровождающегося недостаточностью СТГ, ТТГ и пролактина.

Молекула ТТГ человека по своему строению очень близка к молекуле ТТГ быка и отличается лишь двумя аминокислотными остатками – лизином и лейцином. Кроме того, ТТГ человека содержит больше сиаловых кислот.

Основная функция ТТГ в организме заключается в поддержании структуры и функциональной активности щитовидной железы. После гипофизэктомии развивается атрофия щитовидной железы, снижается биосинтез и секреция тироидных гормонов. ТТГ взаимодействует с рецепторами плазматических мембран тироцитов щитовидной железы. Расшифрована первичная структура рецептора к ТТГ. Он имеет 7 трансмембранных фрагментов и отличается от других подобных рецепторов длинным внеклеточным доменом, который содержит большое количество лейциновых остатков и отвечает за связывание с гормоном. Рецептор к ТТГ локализуется на базально-латеральной области тироцита. Ген, ответственный за синтез рецептора к ТТГ, локализуется на 14-й хромосоме (14q 31). Он экспрессируется в виде двух субъединиц: внеклеточная a- и мембранная b-субъединица. Если в формировании внеклеточного домена участвуют 9 экзонов, то трансмембранный и внутриклеточный домены кодируются одним большим экзоном. Препрорецептор ТТГ состоит, включая сигнальный пептид, из 764 аминокислот, из которых на внеклеточный домен приходится 394, на 7 трансмембранных фрагментов – 266 и на внутриклеточный карбоксил-терминальный домен – 83 аминокислотных остатка. Молекулярная масса рецептора к ТТГ равна 84,5 кДa. Недавно показано, что экспрессия рецепторов к ТТГ, помимо щитовидной железы, выявляется в лимфоцитах человека и в жировой ткани и в ретробульбарных тканях крысы (T. Endo и соавт.,1993), что позволяет предположить участие ТТГ в иммунологических процессах и в патогенезе внетироидальных проявлений диффузного токсического зоба. Результатом взаимодействия ТТГ с рецептором является активация аденилатциклазы и стимуляция образования цАМФ. У человека ТТГ активирует также и фосфолипазу С с последующим увеличением вторичных мессенджеров инозитолтрифосфата и диацилглицерина. Таким образом, в передаче биологического действия ТТГ участвуют несколько вторичных мессенджеров: цАМФ, инозитолтрифосфат и диацилглицерин.

Различают раннее (в течение 30 мин) и позднее (через несколько часов или дней) действие ТТГ. Раннее действие тиротропина проявляется повышением йодирования тироглобулина и окисления пиримидиновых нуклеотидов, стимуляцией резорбции коллоида, повышением распада тироглобулина и высвобождения тироидных гормонов в кровь. Повышение йодирования тироглобулина наблюдается уже через 15 мин после начала действия ТТГ и не связано с повышением транспорта йода через мембрану клетки, которое наблюдается значительно позже. Приблизительно через тот же промежуток времени в тироците повышается резорбция коллоида в фолликуле, что проявляется увеличением количества капелек коллоида в протоплазме с последующим их распадом и высвобождением Т3 и Т4.

Позднее действие ТТГ проявляется стимуляцией транспорта йода через клеточную мембрану, вероятно, вследствие синтеза специфического белка, выполняющего функцию переноса йода, повышением синтеза РНК, белка и фосфолипидов, увеличением синтеза предшественников пурина и пиримидина и их включения в нуклеиновые кислоты.

Действие ТТГ осуществляется через влияние на обменные процессы в самой щитовидной железе. Отмечается стимуляция поглощения кислорода и глюкозы, ее окисления через гексомонофосфатный шунт, гликолитический цикл и цикл трикарбоновых кислот, что проявляется увеличением образования лактата и СО2 из глюкозы. Наблюдается увеличение содержания в щитовидной железе NADP и отношения NADP+/NADPH.

Концентрация ТТГ в сыворотке крови здорового человека составляет 1-4 мЕД/мл и отражает динамическое равновесие между секрецией (ежедневное его образование составляет от 80 до 165 мЕД) и распределением ТТГ, его деградацией и экскрецией. ТТГ циркулирует в крови в свободной форме и период его полураспада составляет 60-75 мин. В гипофизе человека содержится 500-1500 мЕД ТТГ.

В периферической крови ТТГ выявляется в виде как интактной молекулы, так и a- и b-субъединиц. Скорость секреции a-субъединицы, а также ее уровень в сыворотке крови выше, чем b-субъединицы. a-Субъединица ТТГ постоянно определяется в сыворотке крови здоровых людей в концентрации от 0,5 до 2 нг/мл, тогда как в этих условиях b-субъединица ТТГ в сыворотке крови не определяется. Интересно отметить, что при первичной микседеме наряду с повышением уровня a-субъединицы ТТГ (около 5 нг/мл) отмечается высокий уровень и b-субъединицы ТТГ (около 1,5 нг/мл), который возрастает в большей степени после введения тиролиберина. В противоположность этому у больных тиротоксикозом, развившимся вследствие повышенной секреции ТТГ аденомой гипофиза, в сыворотке крови определяются лишь высокий уровень ТТГ и a-субъединицы, которые, как правило, не изменяются после введения тиролиберина.

Функциональная активность щитовидной железы в основном зависит от уровня ТТГ в крови, а скорость его секреции регулируется ЦНС и гипоталамусом посредством тиролиберина. В связи с тем, что период полураспада тироидных гормонов больше, чем других гормонов, концентрация их в крови подвержена меньшим колебаниям, что отражается и на секреции ТТГ. Тем не менее суточный ритм характерен и для секреции ТТГ, однако с меньшим перепадом концентрации, значительно выраженным в секреции АКТГ и СТГ. Пик высвобождения ТТГ приходится на часы перед началом сна, хотя повышение его содержания в сыворотке крови начинается в послеполуденное время. Помимо суточного (циркадного) ритма отмечается пульсирующая секреция ТТГ с интервалами от 2 до 6 часов между пиками высвобождения, причем характерно увеличение частоты и амплитуды пульсов в ночное время (G. Brabant и соавт., 1991). Эта особенность (ночное высвобождение) секреции ТТГ нарушается при длительном голодании, тиротоксикозе, гипотирозе центрального генеза и заместительной терапии тироксином. Практически такое же нарушение, но выраженное в меньшей степени встречается при синдроме Иценко-Кушинга и тяжелых соматических заболеваниях. Исследованиями S. Mantagos и соавт. (1992) установлено, что циркадный ритм секреции ТТГ появляется спустя 1-1,5 месяца после рождения и сохраняется на протяжении всей жизни. В препубертатном периоде, как показано P. Michaud и соавт. (1991), у здоровых детей (в возрасте 9-10 лет) отмечается достоверное утреннее повышение уровня ТТГ, которое предшествует увеличению содержания трийодтиронина и тироксина в крови. С возрастом у здоровых людей снижается чувствительность гипофиза к стимулирующему влиянию тиролиберина, что сопровождается уменьшением количества ТТГ, секретируемого в течение дня. Этот факт в какой-то степени объясняет более низкий уровень ТТГ в сыворотке крови, наблюдаемый у пожилых людей без признаков тиротоксикоза (G.T. Sawin и соавт., 1991). Показано также, что у пожилых людей снижается содержание свободных тироидных гормонов в крови и индекс свободного тироксина, отражающее явное изменение порога чувствительности гипофиза и установление новых взаимоотношений в обратной связи регуляции ТТГ (G.F. Lewis и соавт., 1991).

В последние годы получены дополнительные данные об основной роли тироидных гормонов в участии по принципу “длинной “цепи обратной связи в регуляции секреции ТТГ. Это звено регуляции очень чувствительно к изменению уровня тироидных гормонов в крови. Так, двукратное увеличение концентрации тироксина в крови быстро вызывает 100-кратное изменение уровня ТТГ в крови. Т3 является главным регулятором секреции ТТГ на гипофизарном уровне. Тиротрофы гипофиза содержат 5-дейодазу 2-го типа, которая осуществляет конверсию Т4 в Т3. Последний связывается собственными ядерными рецепторами, ингибируя скорость транскрипции генов обеих субъединиц, что подтверждается снижением их мРНК. Тироидные гормоны снижают также синтез мРНК тиролиберина в гипоталамусе и уменьшают количество рецепторов к тиролиберину на тиротрофе. Таким образом, угнетение секреции ТТГ наблюдается не только вследствие прямого влияния Т3 на гипофизарном уровне, но и при ингибировании секреции тиролиберина гипоталамусом. Клинические наблюдения подтвердили, что гипотироз у больных с повреждениями гипоталамуса является следствием уменьшения стимулирующего влияния тиролиберина на секреции ТТГ. Пульсирующая секреция ТТГ контролируется скорее тиролиберином (G. Brabant и соавт., 1991), а не соматостатином или дофамином. Нормальное функционирование системы гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа возможно лишь при наличии связей с ЦНС. Влияние внешней среды (температура, стресс и др.) реализуется посредством ЦНС и гипоталамуса.

Помимо Т3, Т4 и тиролиберина, на секрецию ТТГ оказывают влияние и другие гормоны. Кортизол угнетает секрецию тиротропина. Гормон роста также тормозит секрецию ТТГ, и при лечении соматотропином больных, страдающих недостаточностью секреции СТГ, часто наблюдается снижение секреции ТТГ в ответ на стимуляцию тиролиберином. Угнетающее действие СТГ на синтез и высвобождение ТТГ связывается с влиянием соматостатина, стимуляция образования которого отмечается при введении СТГ. Это подтверждается и применением аналога соматостатина – октреотида при лечении аденом гипофиза, секретирующих ТТГ (R.J. Comi и соавт., 1987). Дофамин и его агонисты угнетают секрецию ТТГ, тогда как антагонисты, т.е. вещества, блокирующие дофаминовые рецепторы, например, метоклопрамид и домперидон приводят к повышению секреции ТТГ как в норме, так и у больных гипотирозом. Оба гормона (соматостатин и дофамин) оказывают свое ингибирующее действие на гипофизарном уровне. Глюкокортикоиды снижают уровень ТТГ в сыворотке крови. Эстрогены не влияют на базальную секрецию ТТГ, однако увеличивают ее ответ на тиролиберин, тогда как андрогены угнетают ответ ТТГ на тиролиберин.

ТТГ-секретирующие опухоли гипофиза. Аденомы из клеток, секретирующих тиротропин, являются редкой формой аденом гипофиза и составляют менее 1% от всех гипофизарных опухолей. Гистологически эти опухоли относятся к базофильным аденомам, а иммуногистохимическое исследование выявляет наличие в таких клетках тиротропина. Установлено, что клинически ТТГ-секретирующая аденома (тиротропинома) может протекать в двух формах: тиротоксикоза или значительно реже эутироза и даже гипотироза. Чаще при ТТГ-секретирующих аденомах гипофиза отмечеатся тиротоксикоз. Избыточная секреция ТТГ в таких случаях приводит к стимуляции функции щитовидной железы, повышенному синтезу и высвобождению тироидных гормонов в кровь и развитию клинической картины тиротоксикоза. При обследовании выявляются практически все клинические симптомы, характерные для диффузного токсического зоба, за исключением офтальмопатии, претибиальной микседемы и акропатии. Как правило, тироидстимулирующие и другие антитела к антигенам щитовидной железы не определяются, в тех случаях когда такие антитела определялись, их титр в сыворотке крови низкий и не отличался от такового, выявляемого в здоровой популяции. При проведении радиойоддиагностики у этих больных выявляется повышение поглощения радиоактивного йода щитовидной железой. Уровень ТТГ в сыворотке крови обследованных больных повышен, что отличает больных, страдающих ТТГ-секретирующей аденомой от диффузного токсического зоба или тиротоксической аденомы, при которых содержание ТТГ в сыворотке крови резко снижено и даже не определяется из-за угнетения его секреции повышенной концентрацией тироидных гормонов в крови.

Следует отметить, что радиоиммунологические методы определения ТТГ в сыворотке крови на протяжении последних 20 лет были настолько усовершенствованы, что их чувствительность с 1-2 мкЕД/л (радиоиммунологический метод) повысилась до 0,001 мкЕД/л (метод 4-го поколения – иммунохемилюминометрический метод, описанный C.A. Spencer и соавт., 1993). Это позволяет провести дифференциальную диагностику различных форм тиротоксикоза на ранних этапах развития заболевания.

Сравнительно редко у больных с ТТГ-секретирующей аденомой гипофиза тиротоксикоз отсутствовал и при нормальной функции щитовидной железы диагностировалась акромегалия, аменорея или нарушение органа зрения.

У некоторых больных наряду с явлениями тиротоксикоза отмечались клинические признаки гипогонадизма или симптомы, вызванные гиперсекрецией гормона роста (акромегалии и повышение уровня СТГ в крови). У 20-25% больных выявляется гиперпролактинемия и наличие таких симптомов, как аменорея, галакторея, снижение либидо и потенции. Изредка отмечается повышение секреции гонадотропных гормонов, причем чаще повышен уровень ФСГ, чем ЛГ.

В большинстве случаев у больных с гиперсекрецией ТТГ выявляется диффузное увеличение щитовидной железы, а быстрый рост железы может сопровождаться симптомами, вызванными сдавлением органов средостения (затрудненность глотания и дыхания).

При рентгенологическом, а особенно при исследовании с помощью КТ или МР-томографии выявляются изменения со стороны турецкого седла (макро- или микроаденомы). Макроаденомы определяются более часто, в связи с тем, что от начала заболевания до установления правильного диагноза проходит 6-12 лет. Изменения органа зрения (сужение полей зрения, нарушение остроты зрения и др.) обусловлены супраселлярным ростом опухоли с распространением ее на область сфеноидального и кавернозного синусов и сдавлением перекреста зрительных нервов. Описаны случаи инвазии опухоли в гипоталамус, орбиту или основание мозга.

Определение гормонов в сыворотке крови, помимо повышения уровня ТТГ, выявляет повышение концентрации a-субъединицы и увеличения молярного соотношения a-субъединицы/ТТГ (выше 1, иногда до 286). Последнее обстоятельство помогает ранней диагностике тиротропиномы еще на стадии микроаденомы. Кроме того, у большинства больных с тиротропиномами отсутствует повышение секреции ТТГ в ответ на экзогенное введение тиролиберина. Правда, у некоторых больных имеет место нормальная ответная реакция на тиролиберин. Тиротропиномы также не реагируют угнетением секреции ТТГ в ответ на пробу с трийодтиронином или тиронином. Также у большинства больных с тиротропиномами внутривенное введение дофамина, бромокриптина или l-дофа не приводит к снижению уровня ТТГ в сыворотке крови. Прием глюкокортикоидов приводит у большинства больных с тиротропиномами к снижению содержания ТТГ в сыворотке крови и даже незначительному уменьшению концентрации тироидных гормонов в крови.

Секреция ТТГ аденомами гипофиза, так же как и в случае аденом, секретирующих СТГ, не всегда является автономной, а подвержена частичной регуляции по принципу обратной связи. Так, в случае назначения таким больным тиростатических препаратов (мерказолил, пропилтиоурацил) и снижения у них под влиянием лечения уровня тироидных гормонов в крови наблюдается дальнейшее повышение содержания ТТГ в сыворотке крови. При введении тиролиберина получены различные типы ответной реакции, но только у некоторых больных выявляется дальнейшая стимуляция высвобождения ТТГ.

Дифференциальная диагностика проводится с эутироидной гипертироксинемией и синдромом нерегулируемой секреции ТТГ. Эутироидная гипертироксинемия может быть следствием наличия в сыворотке крови антител, связывающих тироксин, что встречается при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы. При этом уровень свободного тироксина в сыворотке крови в пределах нормы. Высокое содержание тироксина в крови может быть также вследствие повышенного количества в крови тироксинсвязывающих белков и в первую очередь тироксинсвязывающего глобулина. Это встречается в виде семейных случаев заболевания (семейная дисальбуминемическая гипертоксинемия, т.е. повышение фракции преальбумина или альбумина, связывающих тироксин) или как следствие приема различных препаратов, в частности эстрогенов. Уровень свободного тироксина в сыворотке крови при этом также в норме. Повышение концентрации тироксина в сыворотке крови может быть результатом снижения конверсии Т4 в Т3, что может быть обусловлено ингибированием 5-дейодиназы различными препаратами (амиодарон, анаприлин, пероральные препараты, применяемые для холецистографии и др.) или наследственной недостаточности этого фермента, или встречается при так называемом “болезненном эутироидном синдроме”, возникающем при длительных заболеваниях. Во всех перечисленных ситуациях при повышенном содержании тироксина в крови уровень Т3 в крови в норме, а содержание обратного (реверсивного) Т3 повышено.

Что касается синдрома нерегулируемой секреции ТТГ, то он имеет место при злокачественных опухолях, секретирующих ТТГ, и синдроме резистентности к тироидным гормонам. Синдром резистентности к тироидным гормонам был описан S. Refetoff и соавт. (1967). Они описали семью, члены которой страдали в различной степени выраженности глухонемотой, нарушением оссификации эпифизов, увеличением щитовидной железы, а при обследовании их в сыворотке крови уровень белковосвязанного йода был значительно выше нормы. Авторы совершенно справедливо расценили наличие описанной патологии, включая наличие зоба и клинического гипотироза с рефрактерностью периферических тканей к тироидным гормонам. В настоящее время различают генерализованную и гипофизарную формы резистентности к тироидным гормонам. Клинически генерализованная форма резистентности к тироидным гормонам протекает с явлениями гипотироза или эутироза, тогда как гипофизарная форма – с явлениями тиротоксикоза. Рентгенологически и на КТ или МР-томографии аденомы гипофиза не выявляются, тогда как при ТТГ-секретирующей аденоме гипофиза имеет место макроаденома (чаще) или микроаденома. У больных с резистентностью к тироидным гормонам уровень a-субъединицы в сыворотке крови и соотношение a-субъедницы к ТТГ в пределах нормы, тогда как при тиротропиноме оно повышено.

Повышение функции щитовидной железы с клинической картиной тиротоксикоза встречается при трофобластических злокачественных опухолях (хориокарцинома и др). Показано, что эти опухоли секретируют ХГ, который хотя и обладает незначительной тиротрофической активностью, но высокие концентрации последнего стимулируют функцию щитовидной железы.

Лечение. До последнего времени из-за невозможности подтверждения наличия повышенной функции щитовидной железы в связи с высокой секрецией ТТГ лечение проводилось тиростатиками, направленными на блокаду синтеза тироидных гормонов. Также описано достаточно много случаев применения терапевтических доз радиоактивного йода или тироидэктомии. При правильной диагностике проводится селективная трансфеноидальная гипофизэктомия, приводящая к нормализации секреции ТТГ и функции щитовидной железы. В некоторых случаях рекомендуется лучевая терапия (g-терапия, облучение протоновым пучком), которая может проводиться как самостоятельное лечение или как дополнение к гипофизэктомии.

В случаях наличия выраженного тиротоксикоза больным вначале назначается консервативная терапия (b-блокаторы, тиростатики) и лишь после ликвидации явлений тиротоксикоза проводится хирургическое лечение. Попытки применения Т3 или Т4, также как дофаминовых агонистов и дексаметазона, с целью блокады секреции ТТГ оказались неэффективными и даже явились причиной усиления клинических проявлений тиротоксикоза. Поэтому применение перечисленных препаратов не показано. В последние годы хорошие результаты (нормализация функции щитовидной железы в 78% и нормализация секреции ТТГ в 72%) получены при применении в течение 2 недель для лечения тиротропином октреотида (P. Chanson и соавт., 1993). К сожалению, после прекращения терапии октреотидом уровень тироидных гормонов и ТТГ возвращается к исходному, а у незначительной части больных наблюдается эффект “ускользания” гипофиза от октреотида даже при увеличении дозы последнего. Тем не менее, как указывают P. Chaanson и соавт. (1992, 1993), у 10 из 25 больных, получавших в течение длительного времени терапию октреотидом, наблюдалось “сморшивание” аденомы и уменьшение почти на 70% ее объема.

Необходимо иметь в виду, что ТТГ-секретирующая аденома гипофиза может быть при первичном гипотирозе. В этих случаях низкий уровень тироидных гормонов в крови по “длинной” цепи обратной связи стимулирует секрецию тиролиберина, под влиянием которого в гипофизе вначале развивается гиперплазия тиротрофов, а затем и аденома, секретирующая ТТГ. Адекватная заместительная терапия гипотироза предупреждает развитие таких вторичных аденом гипофиза.

ГОНАДОТРОПНЫЕ ГОРМОНЫ И ИХ РОЛЬ В ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Гонадотропные гормоны представлены ФСГ (фоллитропин) и ЛГ (лютропин). Оба гормона, а также хорионический гонадотропин (ХГ) и ТТГ, имеют сходные структуры (все являются гликопротеидами, состоящими из a- и b-субъединиц) и их относят к общей группе или к семье, которая, помимо структурных, имеет многие сходства и в эволюционном аспекте. Как отмечалось выше, a-субъединица ТТГ, ФСГ, ЛГ и ХГ имеет практически идентичную структуру. Специфическая особенность каждого из гормонов определяется b-субъединицей. Обе субъединицы по отдельности биологически неактивны. Образование гетеродимеров является обязательным условием для проявления биологической активности. ФСГ и ЛГ продуцируются базофильными клетками (гонадотрофами), причем синтез обоих гормонов осуществляется в одной и той же клетке, а не в разных, как считалось раньше. Гонадотрофы составляют 10-15% от клеточного состава передней доли гипофиза и располагаются вблизи лактотрофов. Эта особенность локализации позволяет считать, что между двумя видами клеток имеются паракринные взаимоотношения. Гиперплазия гонадотрофов в физиологических условиях наблюдается в период беременности. Содержание ЛГ в гипофизе человека составляет около 700 мЕД, а ФСГ – около 200 мЕД. В постменопаузе содержание их в гипофизе увеличивается более чем в 2 раза.

ФСГ человека является гликопротеидом с мол. м. около 33000 Д; a-субъединица (единая для всех гликопротеидных гормонов) имеет мол. м. 14000 Д. Углеводные компоненты молекулы ФСГ включают галактозу, маннозу, глюкозамин, галактозамин, фукозу и сиаловые кислоты. Белковая часть молекулы ФСГ состоит из a- и b-субъединиц, которые кодируются различными генами. a-Субъединица, как указывалось выше, идентична для 4 гормонов: ФСГ, ЛГ, ХГ и ТТГ и кодируется геном, локализованным на 6-й хромосоме. b-Субъединица ФСГ кодируется геном, который располагается на коротком плече 11-й хромосомы. ЛГ также является гликопротеидом и имеет мол. м. около 29000 Д. Углеводный компонент ЛГ включает маннозу, галактозу, фукозу, глюкозамин, галактозамин и сиаловые кислоты. Количество улеводных компонентов и главным образом сиаловых кислот в молекуле гонадотропинов различно: так, в молекуле ФСГ их содержится 5; в ЛГ-1 или 2; в ХГ-20. Период полураспада гонадотропинов, циркулирующих в крови, имеет прямое отношение к компоненту сиаловых кислот в молекуле гормона. Показано, что десиалирование укорачивает период полураспада и биологическую активность гонадотропинов. ФСГ находится в крови в свободной форме и период его полураспада составляет 55-60 мин, а ЛГ – 25-30 мин. При сохранном менструальном цикле ежедневное высвобождение ЛГ составляет 500-1100 мЕД. В постменопаузе скорость образования ЛГ увеличивается и его количество составляет до 3000-3500 мЕД в день.

Синтез и секреция ФСГ и ЛГ находятся под контролем гонадолиберина, половых гормонов и ингибина. Гонадолиберин (люлиберин) секретируется пульсами с частотой от 1 пульса в час до 1-2 пульсов за сутки. Контроль секреции гонадолиберина осуществляется половыми и другими гормонами, многочисленными нейротрансмиттерами ЦНС, включая катехоламины, опиатные гормоны и др. Гонадолиберин взаимодействует с рецепторами, расположенными на мембранах гонадотрофов, и для активации рецептора требуется обязательное наличие трех первых аминокислот. Агонисты гонадолиберина (бузерилин, нафарелин, леупролид и др.) оказывают свой эффект посредством взаимодействия с теми же мембранными рецепторами.

Гонадолиберин стимулирует высвобождение обоих гонадотропинов (ФСГ и ЛГ). Однако исследования с блокадой рецептора антагонистом (J.E. Hall и соавт., 1990) показали, что уровень ЛГ при этом снижается на 80-90%, тогда как ФСГ – только на 40-60%. Эти и другие данные позволяют считать, что секреция ФСГ, помимо гонадолиберина, контролируется еще и другими гипоталамическими гормонами. В 1987 г. M.D. Lumpkin и соавт. выделили из гипоталамуса птиц и млекопитающих ФСГ-рилизинг гормон. Различное влияние гонадолиберина на высвобождение ЛГ и ФСГ может быть связано, с одной стороны, с различной скоростью пульсового высвобождения гонадолиберина, с другой стороны, модулирующим влиянием ингибина и активина, которые преимущественно влияют на стимуляцию и ингибирование секреции ФСГ. Ингибины A и B состоят из a-субъединицы и двух b-субъединиц (b А и b В). Они в одинаковой степени ингибируют секрецию ФСГ. Две bА субъединицы могут образовать гомодимеры, которые называются активин А, или гетеродимеры с b В субъединицами, называемыми активином В. Оба активина А и В стимулируют in vitro секрецию ФСГ (S.Y. Ying, 1988). Другие ингибиторы ФСГ относятся к группе фоллистатинов, которые являются гликозилированными полипептидами и имеют много общего со структурой эпидермального фактора роста и панкреатического ингибиторного полипептида. Фоллистатины угнетают высвобождение ФСГ и ингибируют образование эстрогенов клетками гранулезы.

Активины регулируют функцию половых желез как у женщин, так и у мужчин. В клетках гранулезы они повышают активность ароматазы, угнетают синтез прогестерона. Активин В может участвовать в модуляции экспрессии гена, ответственного за синтез в гонадотрофах гипофиза b-субъединицы ФСГ.

Биологическое значение гонадотропинов в женском и мужском организме различно. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали роль и значение гонадотропных гормонов в организме женщины (рис. 10). ФСГ совместно с различными факторами роста стимулирует рост и развитие одного или нескольких примордиальных фолликулов и вызывает дифференцировку и пролиферацию клеток гранулезы. Он стимулирует активность 17-b-гидроксистероидной дегидрогеназы и ароматазы, которые необходимы для образования эстрадиола в клетках гранулезы через активацию цАМФ. Эстрадиол же в свою очередь повышает чувствительность клеток гранулезы к действию ФСГ. Рецепторы к ФСГ относятся к группе мембранных рецепторов, имеющих 7 трансмембранных фрагментов, а внеклеточный его домен ответствен за связывание с гормоном. Овуляция яйцеклетки происходит лишь в присутствии ЛГ или хорионического гонадотропина. Более того, ФСГ и ЛГ выступают как синергисты в период развития фолликула, и в это время тека-клетки активно секретируют эстрогены. Первая фаза цикла характеризуется постоянным незначительным снижением уровня ФСГ в сыворотке крови и повышением содержания ЛГ. В этот же период по мере созревания фолликула отмечается незначительное, но прогрессирующее увеличение содержания эстрогенов в крови. Повышение уровня эстрогенов до критического по механизму положительной обратной связи триггирует высвобождение ЛГ и ФСГ, которые приводят к овуляции. После овуляции отмечается резкое снижение уровня ЛГ и ФСГ в сыворотке крови. С 12-го дня второй фазы цикла отмечается 2-3-дневное повышение уровня ФСГ в крови, которое инициирует созревание нового фолликула, тогда как концентрация ЛГ в течение всей второй фазы цикла имеет тенденцию к снижению.

Рис 10. Нейрогормональная регуляция менструального цикла.

Функциональная активность желтого тела обеспечивается влиянием ЛГ. Он является основным регулятором синтеза стероидов в яичниках. Рецепторы к ЛГ/ХГ локализуются на лютеальных клетках, и влияние ЛГ опосредуется через стимуляцию аденилатциклазы и внутриклеточного повышения уровня цАМФ, который непосредственно или через посредников (протеинкиназа и др.) активирует ферменты, участвующие в биосинтезе прогестерона. Под влиянием ЛГ в яичниках увеличивается количество холестерина, необходимого для синтеза гормонов. Одновременно повышается активность фермента (цитохром P-450), отщепляющего боковую цепь в молекуле холестерина. При более длительном влиянии ЛГ стимулирует экспрессию и синтез других ферментов (3-b-гидроксистероидная дегидрогеназа, 17-a-гидроксилаза), участвующих в синтезе прогестерона и других стероидов. Таким образом, в желтом теле под влиянием ЛГ усиливаются процессы стероидогенеза на участке конверсии холестерина в прегненолон.

При беременности функцию поддержания желтого тела обеспечивает ХГ, который синтезируется трофобластом плаценты. Он имеет структуру, сходную со структурой ЛГ и ФСГ (мол. м. около 36700 Д). Период полураспада около 8 ч, ежедневное образование в первые 3 мес беременности около 30 мг.

В семенниках ФСГ способствует активации процессов сперматогенеза и вызывает пролиферацию клеток Сертоли (поддерживающие эпителиоциты, сустентоциты) и сперматогенного эпителия. ФСГ связывается со специфическими рецепторами клеток Сертоли и стимулирует образование ряда белков: ингибинподобные пептиды, g-глютамилтранспептидаза, трансферин, андрогенсвязывающий белок. В стимуляции процессов сперматогенеза ФСГ и ЛГ действуют как синергисты и увеличивают синтез белков, связывающих тестостерон, что приводит к повышению проницаемости семенных канальцев для тестостерона. Показано, что в клетках Лейдига под влиянием ФСГ стимулируются процессы образования и увеличения количества рецепторов к ЛГ, благодаря чему повышается чувствительность клеток Лейдига к ЛГ, который является основным модулятором секреции тестостерона, т.е. ЛГ стимулирует генерацию высокой концентрации внутритестикулярного уровня тестостерона. Последний действует на сперматогонии и первичные сперматоциты, которые затем превращаются в зрелые сперматозоиды. ФСГ участвует в последнем процессе сперматогенеза, т.е. контролирует развитие сперматид в зрелые сперматозоиды. ФСГ необходим в процессе пубертатного периода. Он инициирует (запускает) сперматогенез и лишь затем высокий уровень тестостерона необходим для его поддержания. Однако и в этом случае ФСГ необходим для нормального образования спермы. Исследования показали, что при недостаточности ФСГ применение ЛГ и ХГ не приводит к началу пубертата. Требуется обязательное введение ФСГ, который и обеспечивает развитие пубертата. Таким образом, ФСГ выполняет большую физиологическую роль как по инициации пубертатного развития и сперматогенеза, так и для поддержания последнего на нормальном уровне в последующем. Он также является основным стимулятором роста семевыносящих канальцев, на долю которых приходится до 80% объема тестикул. Таким образом, качественная и количественная секреция ФСГ обеспечивает и поддерживает размер яичек. Тестостерон необходим для поддержания половой функции, развития вторичных половых признаков, поддержания белкового обмена в организме на определенном уровне, включая костную ткань, где он необходим для процессов минерализации.

Регуляция секреции гонадотропных гормонов осуществляется ЦНС посредством гипоталамуса, в котором синтезируется гонадолиберин, стимулирующий высвобождение как ЛГ, так и ФСГ (схема 19).

Схема 19. Регуляция секреции гонадот- ропинов. Механизмы “длинной” цепи обратной связи

1 – гонадолиберинсекретирующий нейрон; 2 – прогесте- рон; 3 – фолликулостатин; 4 – адреналин и норадреналин; 5 – холецистокинин и опиоиды.

Повышение уровня эстрогенов или тестостерона в крови приводит к снижению высвобождения ЛГ. Секреция ФСГ угнетается прогестероном, фоллистатином, ингибином, активином. Участие последних гормонов на секрецию ФСГ не однозначно. Указанные гормоны оказывают действие на секрецию гонадотропинов как на уровне гипофиза, так и гипоталамуса. В регуляцию секреции и высвобождения гонадотропинов вовлечены также вышележащие отделы ЦНС. Известны случаи так называемой ложной беременности у женщин. Психические расстройства также часто являются причиной нарушения менструального цикла у женщин и снижения потенции у мужчин. Применение в этих случаях нейролептиков (аминазин, галоперидол, резерпин) нормализует нарушенную гипоталамо-гипофизарную гонадотропную функцию.

В регуляции секреции гонадотропинов подтверждено существование механизмов “короткой” и “ультракороткой” цепей обратной связи. Так, повышение уровня ЛГ и ФСГ приводит к торможению их синтеза и высвобождения, а повышенная концентрация в гипоталамусе гонадолиберина угнетает его синтез и высвобождение в портальную систему гипофиза. На высвобождение гонадолиберина оказывают влияние катехоламины: дофамин, адреналин и норадреналин. Адреналин и норадреналин стимулируют высвобождение гонадолиберина, тогда как дофамин оказывает такое же действие только у животных, которым предварительно вводились стероидные гормоны. Холецистокинин, гастрин, нейротензин, опиоиды и соматостатин угнетают высвобождение гонадолиберина.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ ФУНКЦИИ ЗАДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА

Вазопрессин и окситоцин – гормоны задней доли гипофиза, правильнее называть нейрогипофизарными гормонами, так как местом образования их является гипоталамус, а именно супраоптическое и паравентрикулярное ядра, где локализуются нейросекреторные нейроны. Аксоны этих магноцеллюлярных нейронов образуют супраоптический гипофизарный тракт, по которому секреторный материал этих нейронов достигает задней доли гипофиза. При микроскопическом исследовании эта часть гипофиза представлена питуицитами, капиллярами, безмиелиновыми волокнами, содержащими нейросекреторные гранулы. Помимо вазопрессина и окситоцина, из задней доли гипофиза выделены соматостатин, тиролиберин и вещество Р.

Иммуноцитохимическими и радиоиммунологическими исследованиями показано, что окситоцин и вазопрессин синтезируются в нейронах супраоптического и паравентрикулярного ядер. Синтезированные в гипоталамических ядрах гормоны транспортируются вместе с соответствующими нейрофизинами по аксонам нейрогипофизарного тракта в заднюю долю гипофиза, где они резервируются “про запас”. Транспорт гормонов по аксонам осуществляется в виде гранул, в состав которых входят также специфические белки нейрофизины (белки с мол. м. около 10000). Скорость транспорта гранул гормонов по аксонам составляет 2-3 мм в час. Высвобождение вазопрессина из гранул осуществляется путем экзоцитоза. Вазопрессин может высвобождаться не только в кровь, но и в спинномозговую жидкость, где его концентрация ниже, чем в плазме крови. Не исключается, что секреция гормона в спинномозговую жидкость и заднюю долю гипофиза осуществляется различными нейронами гипоталамуса, т.к. у больных с нейрогенным несахарным диабетом содержание вазопрессина в спинномозговой жидкости в норме.

Однако, помимо основного пути транспорта в заднюю долю гипофиза, у вазопрессина имеется и второй нейросекреторный путь через портальную систему гипофиза к клеткам передней доли гипофиза, где он играет важную роль в регуляции секреции АКТГ. Уровень вазопрессина в портальной системе выше, чем в плазме периферической крови. Это указывает на важность значения вазопрессина в регуляции гипотонии, гиповолемии и других состояний, сопровождающих стрессовую ситуацию.

Ген, ответственный за синтез вазопрессина, локализуется на 20-й хромосоме (20р13). Он содержит три экзона (А, В и С) и два интрона (1 и 2). Ген, кодирующий окситоцин, структурно идентичен описанному, за исключением того, что экзон С короче и кодирует карбоксильный конец нейрофизина и остаток аминокислоты гистидина. Вначале образуется препровазопрессин-нейрофизин II; в процессе транспорта по аксонам происходит отщепление сигнального пептида, образуется прогормон (называемый также пропрессофизином или вазопрессин нейрофизин II), содержащий в своей структуре следующие пептиды: аминотерминал сигнального пептида, вазопрессин, нейрофизин и гликозилированный пептид на карбоксильном конце – копептин. В нейросекреторных гранулах задней доли гипофиза происходит окончательное образование гормона, который по мере надобности высвобождается в центральное кровообращение. Синтез вазопрессина и окситоцина контролируется различными генами, хотя оба локализуются в непосредственной близости друг от друга на 20-й хромосоме (E. Sausville и соавт., 1985).

Нейрофизины (нейрофизин I/НФI/ для окситоцина и нейрофизин II/НФII/ для вазопрессина), которые находятся вместе с гормонами в секреторной грануле, медленно продвигающейся от нейрона до задней доли гипофиза, в течение нескольких лет рассматривались как белки-транспортеры. Однако в дальнейшем было установлено, что они кодируются вместе с вазопрессином (или окситоцином) одним геном и являются составной частью препрогормона, прогормона и высвобождаются в кровообращение одновременно вместе с вазопрессином (или окситоцином), но в свободном состоянии. Нейрофизины биологически неактивны. Время от синтеза гормона и НФ до их высвобождения в системное кровообращение составляет около 1,5 часа. Метаболизм гормонов происходит в основном в печени и почках.

Вазопрессин, или антидиуретический гормон, является основным веществом, регулирующим осмолярность и осмотическое давление жидкостей организма. Выделение и установление химической структуры показало, что у большинства млекопитающих вазопрессин представлен в виде аргинин-вазопрессина, а у свиньи – лизин-вазопрессина, тогда как аминокислотная последовательность окситоцина в молекуле у разных видов одинакова (схема 20).

Схема 20. Химическая структура нейрогормонов.

Таким образом, аргинин-вазопрессин, лизин-вазопрессин и окситоцин являются полипептидами, состоящими из 9 аминокислотных остатков, отличающихся друг от друга лишь аминокислотными остатками, расположенными в положениях 3 и 8.

Молекулярная масса вазопрессина составляет 1084, изоэлектрическая точка- рН 10,9; период полураспада – около 10-15 мин. (от 1,1 до 24,1 мин) как у практически здоровых лиц, так и у больных центральным несахарным диабетом и нефрогенным несахарным диабетом. Вазопрессин в циркуляции не связывается белками крови. Однако большая его часть ассоциируется с тромбоцитами, т.к. плазма, богатая тромбоцитами, содержит вазопрессина в 5-6 раз больше, чем плазма без тромбоцитов.

Секреция вазопрессина из нейрогипофизарных нейронов регулируется не только осмо- и барорецепторами, но различными медиаторами: дофамин, серотонин, вещество Р, простагландины, норадреналин, ацетилхолин, ГАМК, глицин, гистамин, ангиотензин II, электролиты плазмы. Синтез и высвобождение вазопрессина стимулируют повышение осмолярности жидкостей организма, гипокалиемия, гипокальциемия, увеличение концентрации натрия в спинномозговой жидкости, снижение артериального давления, уменьшение объема внеклеточной и внутрисосудистой жидкости, стимуляция ренин-ангиотензиновой системы, b-адренергические и холинергические вещества, повышение температуры тела и гипоталамуса, а также ацетилхолин, никотин, апоморфин, морфин (в высоких дозах), адреналин, гистамин, изопротеренол, брадикинин, простагландины, b-эндорфин, винкристин, циклофосфамид, инсулин, 2-деоксиглюкоза, ангиотензин, литий, хлорпропамид и клофибрат. Секреция вазопрессина угнетается при снижении концентрации натрия в спинномозговой жидкости, повышении артериального давления и увеличении объема крови, снижении температуры тела и в области гипоталамуса, приеме антихолинергических веществ, b-адренергических блокаторов, a-адренергических стимуляторов и угнетении ренин-ангиотензиновой системы, а также при приеме алкоголя, глюкокортикоидов, клонидина гидрохлорида, норадреналина, галоперидола, прометазина, оксилорфана, бутофанола, карбамазепина, морфина (низкие дозы), мусцимола и фенитоина.

Основным регулятором секреции вазопрессина является изменение осмотического давления. Осморецепторы, которые преимущественно локализуются в передней части мозга, а именно в переднем гипоталамусе, реагируют на изменение менее чем на 1% осмолярности плазмы. Внегипоталамические печеночные или портальные осморецепторы реагируют, когда осмолярность плазмы отклоняется на 1% и более от нормальных величин.

Исследованиями (C. Thompson и соавт., 1986; J. Davison и соавт.,1987) установлено, что в норме содержание вазопрессина в плазме составляет 2 пг/мл; осмолярность плазмы – 285-287 ммоль/кг, а мочи – 500 ммоль/кг. При увеличении общей жидкости в организме на 1% осмолярность плазмы снижается на 1% (2,8 ммоль/кг), концентрация вазопрессина – до 1 пг/мл и осмолярность мочи – до 250 ммоль/кг. И, наоборот, при уменьшении количества воды в организме на 2% осмолярность плазмы повышается на 2% (5,6 ммоль/кг), уровень вазопрессина также увеличивается с 2 до 4 пг/мл, осмолярность мочи составляет 1000 ммоль/кг. Таким образом, исходя из этих данных, повышение осмолярности плазмы на 1 ммоль/мл должно сопровождаться увеличением концентрации вазопрессина на 0,38 пг/мл и повышением осмолярности плазмы на 100 ммоль/кг.

Помимо осморецепторов, в регуляции осмотического давления принимают участие барорецепторы левого предсердия, каротидного синуса и дуги аорты. Афферентные нервные импульсы из этих зон приводят к ингибированию секреции вазопрессина. И, наоборот, уменьшение силы нервной импульсации от этих рецепторов приводит к повышению высвобождения вазопрессина (P. Norsk, 1989; K. Goetz и соавт., 1991).

Биологическое значение вазопрессина в организме многообразно. Помимо поддержания нормального осмотического давления в организме, он участвует в следующих процессах: а) поддержание артериального давления посредством барорецепторов и прямым влиянием на сосудистую стенку; б) является одним из регуляторов секреции АКТГ; в) увеличивает процесс высвобождения ТТГ из тиротрофов гипофиза; г) увеличивает синтез простагландинов интерстициальными клетками мозгового слоя почек; д) вызывает сокращение мезанглиальных клеток клубочка; е) обладает митогенным эффектом; ж) вызывает агрегацию тромбоцитов и способствует высвобождению факторов коагуляции – фактора Виллебранда, VIIIc фактора и активатора плазминогена тканевого типа и участвует в процессах ЦНС, в частности, процессах памяти.

Это многообразное действие вазопрессина объясняется его взаимодействием с двумя типами плазматических рецепторов. Внутриклеточным медиатором антидиуретического действия вазопрессина в почках является цАМФ. Однако его гликогенолитическое влияние в печени и гладких мышцах сопровождается повышением внутриклеточного кальция. В последующем было показано, что V1 рецепторы опосредуют действие вазопрессина через диацилглицерин и инозитолтрифосфат, а V2 рецепторы-посредством цАМФ. Последний тип рецепторов локализуется на мембранах клеток кортикальной и медуллярной частей собирательных трубок и восходящей части петли Генле. Взаимодействие вазопрессина с V2 рецепторами активирует аденилатциклазу и образование цАМФ, что сопровождается увеличением проницаемости для воды мембраны клеток собирательных трубок и петли Генле. V1 рецепторы выявляются в гепатоцитах, мембранах печени, гладких мышцах сосудов и тромбоцитах. Клетки аденогипофиза содержат рецепторы к окситоцину и вазопрессину, опосредующие их влияние на секрецию АКТГ. Установлено, что в гипофизе также имеются V1 рецепторы, четко отличающиеся от V1 рецепторов печени. V1, V2 и рецепторы к окситоцину характеризуются близкой структурой и относятся к рецепторам, имеющим 7 трансмембранных фрагментов.

Вазопрессин стимулирует синтез PgE, которые ингибируют влияние гормона на активность аденилатциклазы и таким образом снижают антидиуретический эффект вазопрессина. Назначение ингибитора простагландинов (индометацина) потенцирует антидиуретическое действие вазопрессина. Синтез простагландинов стимулируется также ангиотензином, брадикинином, которые несомненно участвуют в модификации действия вазопрессина на почки.

Биологическое действие окситоцина, который, как и вазопрессин, секретируется в гипоталамусе, направлено на стимуляцию сокращения мышц матки и миоэпителиальных клеток, окружающих альвеолы молочной железы, что обеспечавает поступление молока из альвеол в протоки железы. В этих основных органах-мишенях (матка и молочные железы) выявляются рецепторы, связывающие окситоцин. Ионы марганца и магния усиливают процессы взаимодействия окситоцина с соответствующими рецепторами, которые относятся к плазматическим рецепторам, имеющим 7 трансмембранных фрагментов.

Рецепторы у окситоцину, кроме молочных желез, выявляются также в почках, гипоталамусе, гипофизе и некоторых отделах ЦНС, а к вазопрессину – в стенках артерий, дистальных отделах канальцев почек, гипофизе и гипоталамусе.

Механизм действия окситоцина опосредуется аденилатциклазной системой в условиях обязательного присутствия ионов кальция и магния. Определенное место отводится взаимодействию этих гормонов и простагландинов. Так, показано, что физиологический ответ матки на окситоцин зависит от присутствия простагландинов.

Инактивация окситоцина и вазопрессина осуществляется главным образом почками (40%) и печенью (около 50%). Экзогенно введенный вазопрессин частично (10-20%) экскретируется с мочой в биологически активной форме. При почечной форме несахарного диабета вследствие ухудшения связывания вазопрессина с рецепторами количество экскретируемого вазопрессина увеличивается. В процессах инактивации окситоцина определенное место занимает также молочная железа.

АКРОМЕГАЛИЯ И ГИГАНТИЗМ

Акромегалия – заболевание, развитие которого обусловлено повышенной секрецией гормона роста. Встречается, как правило, у лиц с закончившимся физиологическим ростом и характеризуется патологическим диспропорциональным ростом костей скелета, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением различных видов обмена веществ.

До P. Marie (1886), который выделил акромегалию в качестве самостоятельной нозологической единицы, это заболевание рассматривалось как аномалия роста. Анализируя несколько случаев этого заболевания, описанных другими авторами, и собственные наблюдения, P. Marie доказал, что акромегалия не является врожденным заболеванием и ее развитие связано с опухолью гипофиза. Однако возникновение акромегалии расценивалось им как результат выпадения функции гипофиза.

Акромегалия – сравнительно редкое заболевание, его распространенность составляет 40-70 на 1 млн населения, а заболеваемость – 3-4 случая на 1 млн. По данным L. Alexander и соавт. (1980), ее распространенность в Великобритании составляет 38 на 1 млн, а заболеваемость – 3 случая на 1 млн населения. В Швеции, по данным B. A. Bengtsson и соавт. (1988), – 69 на 1 млн и 3,3 на 1 млн соответственно. Встречается практически одинаково часто как у мужчин, так и у женщин (по некоторым данным, включая наши собственные, с некоторым преимуществом у женщин) в возрасте 35-45 лет.

Избыточная секреция СТГ в молодом возрасте (у детей и подростков) обычно приводит к развитию гигантизма, при котором отмечается пропорциональный рост костей скелета (гигантизмом принято называть рост выше 190 см). При отсутствии адекватного лечения гигантизма и длительном течении заболевания у этих больных могут возникать признаки акромегалии. В некоторых случаях, включая собственные наблюдения, гиперсекреция СТГ в детском возрасте при открытых зонах роста сопровождается не гигантизмом, а акромегалией.

Этиология и патогенез. Почти в 99% случаев акромегалия является следствием избыточной секреции СТГ аденомой гипофиза, которую раньше относили к эозинофильной опухоли, а в соответствии с современной классификацией – к соматотропиноме. Опухоль гипофиза при акромегалии почти в 100% случаев является макроаденомой, диаметром 13 мм и более, что сопровождается увеличением размеров турецкого седла, выявляемых на рентгенограммах черепа. За последние годы получены некоторые данные в отношении патогенеза аденом гипофиза. Если раньше считалось, что аденома в своем развитии должна проходить стадию гиперплазии, то исследованиями J. Alexander и соавт. (1990) и V. Herman и соавт. (1990) установлено, что аденомы гипофиза, в том числе соматотропиномы, являются моноклональными и происходят за счет экспансии одной мутантной линии клеток. M. Boggild и соавт. (1994) изучали роль активирования доминантных онкогенов или инактивирования рецессивных опухолевых супрессивных генов в патогенезе 4 типов аденом гипофиза, включая соматотропиномы. В экстрактах ДНК из зрелых лейкоцитов и аденом гипофиза с помощью 15 зондов исследовали аллельные делеции на 1, 5, 10, 11, 13, 17, 20 и 22-й хромосоме. Мутации Gs-a-белка были специфичны для соматотропином и выявлялись в 36% случаев таких аденом. Показано также, что инактивация рецессивного онкогена на 11-й хромосоме является важным и возможно ранним признаком в развитии аденом гипофиза. Выявленные мутации Gs-a-белка касались замены Arg-Cys (201) и Arg-His (201) и обнаруживались в 8-й и 1-й аденоме соответственно. Таким образом, авторы установили, что в 50% соматотропином имеется делеция 11-й хромосомы или мутация Gsp-гена и это вселяет надежду на возможность расшифровки молекулярно-генетического механизма образования опухолей.

Около 1% всех случаев заболевания обусловлено избыточной секрецией гормона роста в результате повышенного образования соматолиберина гипоталамусом (вследствие наличия опухолей – гамартрома, ганглиоцитома) или в результате эктопической секреции соматолиберина различными опухолями (карциноидные опухоли, мелкоклеточный бронхогенный рак, опухоли поджелудочной железы, опухоли надпочечника и ворот почки и др.). Из 7 описанных случаев в сочетании с ганглиоцитомой в 5 случаях опухоль локализовалась в турецком седле и в 2 других супраселлярно. Среди опухолей с эктопированной секрецией соматолиберина на первом месте по частоте стоят карциноидные опухоли желудочно-кишечного тракта и бронхогенный рак легких, далее следуют аденомы и опухоли поджелудочной железы. Единичные описания посвящены случаям акромегалии в сочетании с феохромоцитомой, параганглиомой, тимомой, мелкоклеточным раком легких и др. Описаны случаи эктопированной секреции гормона роста внегипофизарными опухолями (рак молочной железы, рак яичника, легких, поджелудочной железы), которые также сочетались с клинической картиной акромегалии. Так, S. Melmed и соавт. (1985) описали опухоль кишечника с эктопией островковой ткани поджелудочной железы, которая послужила источником секреции СТГ, с развитием типичной картины акромегалии. В ткани удаленной опухоли определялось высокое содержание гормона роста, а содержание СТГ и ИФР 1 в сыворотке крови после удаления опухоли нормализовалось. В другом наблюдении (S. Ezzat и соавт., 1993) акромегалия в сочетании с опухолью поджелудочной железы была следствием экспрессии гена СТГ в этой злокачественной опухоли. Избыточная секреция соматолиберина приводит к гиперплазии соматотрофов гипофиза, гиперсекреции СТГ и развитию клиники акромегалии. В этой связи большой интерес представляет сообщение S. Ezzat и соавт. (1994), которые описали функциональную и морфологическую картину гипофиза у больной 28 лет с клинической картиной акромегалии в течение 10 лет и эктопией секреции соматолиберина рассеянными бронхогенными карциноидами. Проведенная трансназофарингеальная резекция гипофиза и последующее гистологическое исследование удаленной ткани выявили диффузную гипертрофию соматотрофов с интактным образованием ретикулина и сохранением ацинарной структуры гипофизарной ткани. Авторы считают, что длительная стимуляция эктопированно-секретируемого соматолиберина способствовала гиперплазии соматотрофов, но не вызвала аденоматозную трансформацию последних. Обсуждая возможную роль гипоталамических гормонов в стимуляции развития аденом, авторы считают, что гипоталамические факторы могут поддерживать пролиферацию генетически мутантного клона. Несмотря на это, не представляется возможным сделать окончательное заключение о патогенезе развития аденом гипофиза. Всегда ли аденома гипофиза в своем развитии проходит cтадию гиперплазии? Однозначного ответа на это нет. У трансгенных мышей, повышенно экспрессирующих ген, ответственный за секрецию соматолиберина и имеющих повышенную секрецию последнего, в гипофизе выявляется гиперплазия клеток передней доли гипофиза, включая соматотрофы, лакто-, и маммосоматотрофы. Однако у длительно живущих таких животных развивается истинная аденома гипофиза (S. Asa и соавт., 1992).

Клиническая картина. Заболевание встречается в зрелом возрасте (30-50 лет), несколько чаще у женщин и очень редко у детей. Клинические признаки болезни развиваются медленно и, как правило, от первых признаков заболевания до установления диагноза проходит 8-10 лет.

Жалобы больных акромегалией разнообразны: общая слабость, разбитость, снижение трудоспособности, потливость, головная боль, различная по характеру и интенсивности. Изредка головные боли очень сильные, упорные, доводящие до исступления. Они локализуются обычно в лобно-височных областях, в области надбровных дуг, переносицы и глазных яблок и связаны с давлением опухоли гипофиза на диафрагму турецкого седла, иногда с натяжением твердой мозговой оболочки в местах прикрепления ее к костям черепа или с повышением внуричерепного давления. Помимо перечисленных жалоб, имеет место повышенная сонливость, плохая переносимость повышенной температуры окружающей среды, умеренное увеличение массы тела.

В некоторых случаях единственной жалобой больных является изменение внешнего облика (увеличение носа, ушей, кистей, стоп). Иногда мотивом для обращения к врачу является нарушение половой функции, мочекаменная болезнь или появление признаков сахарного диабета.

При осмотре больного обращают на себя внимание огрубение черт лица, увеличение кистей и стоп, кифосколиоз, изменения волос, кожи. В результате увеличения надбровных дуг, скуловых костей и подбородка лицо больного приобретает суровый вид. Мягкие ткани лица гипертрофируются, что приводит к увеличению носа и ушей, губ. Кожа утолщается, появляются глубокие складки (особенно на затылке), как правило, поверхность кожи жирная (жирная себорея). Увеличиваются язык и межзубные промежутки (диастема), развивается прогнатизм, нарушающий прикус. Отмечается рост костей черепа, особенно лицевого (рис. 4).

Рис 4. Внешний вид больной акромегалией.

Кисти широкие, пальцы утолщены и кажутся укороченными (рис. 5).

Рис 5. Кисть здорового человека (слева) и больного акромегалией (справа).

Кожа на кистях также утолщена, особенно на ладонной поверхности. Увеличивается ширина стопы, а из-за роста пяточной кости – и длина (рис. 6), увеличивается размер носимой обуви. Кожа конечностей утолщена, жирная и влажная, часто с обильным гипертрихозом. Часто возникают парестезии и чувство онемения пальцев. В далеко зашедших случаях заболевания возникают различной степени деформации скелета.

Рентгенография скелета выявляет характерные изменения, периостальный гиперостоз, явления остеопороза, истинный прогнатизм, расхождение зубов, увеличение придаточных пазух черепа, затылочного бугра и утолщение свода черепа, увеличение размеров турецкого седла. Характерно также утолшение костей черепа, гиперостоз внутренней пластинки костей черепа, особенно в области лобной кости. Рентгенография кистей выявляет характерные утолщения мягких тканей концевых фаланг, увеличение ширины внутрисуставного хряща, иногда кистозных изменений в костях запястья. Аналогичные изменения определяются и на рентгенограммах стопы. Изменения толшины мягких тканей подошвы стопы настолько характерны, что измерение толшины мягких тканей стопы было предложено в качестве диагностического критерия заболевания. Так, в норме толшина мягких тканей стопы в области пяточного бугра менее 22 мм, а у больных акромегалией вне зависимости от пола всегда превышает нормальные показатели.

Гипертрофия внутренних органов (спланхномегалия) является неотъемлемой частью клинической картины болезни. Легкие, печень, желудок, почки по размерам и массе в 2-4 раза превышают норму. Отмечается увеличение околоушных и подчелюстных желез. Размеры сердца увеличены, а его масса иногда достигает 1-1,3 кг. На рентгенограмме грудной клетки у 65-80% больных выявляется гипертрофия левого желудочка.

При акромегалии приблизительно у 25-35% больных выявляется артериальная гипертензия, связанная, по мнению некоторых авторов, со вторичным гиперальдостеронизмом или почечнокаменной болезнью, которая подтверждается в 12-14% cлучаев обнаружением камней в почках. Для акромегалии характерна кардиомегалия как одно из проявлений висцеромегалии. Более чем у 17% больных имеет место выраженное увеличение размеров и массы сердца, что может быть не только следствием спланхномегалии, но и гипертензии, атеросклероза и значительно реже – ”акромегалической кардиомиопатии”. В поздних стадиях заболевания развиваются кардиомиопатия и кардиосклероз (избыточное образование под влиянием избытка СТГ соединительной ткани), что приводит иногда к сердечной недостаточости. Акромегалия характеризуется почти двукратным увеличением смертности вследствие сердечно-легочной недостаточности.

Кифосколиоз, ограничение подвижности ребер осложняются снижением вентиляционной функции легких, развитием хронического бронхита, эмфиземы легких, дыхательной и легочно-сердечной недостаточности. Грудная клетка, как правило, приобретает бочкообразную форму.

По мере роста опухоли и выхода ее за пределы турецкого седла к описанной клинической картине присоединяются симптомы нарушения функции черепных нервов и сдавливаемых опухолью отделов промежуточного мозга. Сдавливая перекрест зрительных нервов, опухоль гипофиза вызывает нарушения со стороны органа зрения, проявляющиеся в снижении остроты зрения, развитии застойных явлений на глазном дне (раньше всего появляется битемпоральная гемианопсия на красный, а затем и на белый цвет). У лиц, заболевших в молодом возрасте, часто имеет место опухоль гипофиза с более быстрым ростом, более ранними проявлениями явных клинических признаков заболевания, что способствует более раннему установлению диагноза по сравнению с больными, у которых заболевание развивается в пожилом возрасте.

Увеличение щитовидной железы встречается в 25-50% случаев акромегалии, что также является проявлением висцеромегалии. Клинически у этих больных выявляются признаки повышения функции щитовидной железы (сердцебиение, потливость, раздражительность), основной обмен повышен. Однако поглощение радиоактивного йода щитовидной железой и уровень тироидных гормонов в крови (Т3 и Т4), как правило, в пределах нормы. После проведенного лечения (рентгенотерапия, имплантация в гипофиз радиоактивного иттрия или золота, гипофизэктомия, криотерапия, облучения протоновым пучком) могут развиваться явления гипотироза.

Клинические признаки, указывающие на нарушение функции коры надпочечников у этих больных, как правило, отсутствуют. Однако у некоторых больных выявляется снижение функциональных резервов коры надпочечников при проведении пробы с нагрузкой АКТГ, а при длительном течении заболевания могут появиться симптомы вторичной надпочечниковой недостаточности.

Длительная гиперсекреция СТГ и высокий уровень ИФР 1 в сыворотке крови приводят к нарушению толерантности к глюкозе, которая встречается у 30-43% больных, а в дальнейшем и к явному сахарному диабету, что может наблюдаться у 15-19% больных. Чаще отмечается диабет легкой и средней тяжести, могут встречаться и инсулинорезистентные формы диабета. Содержание иммунореактивного инсулина в сыворготке крови больных акромегалией натощак повышено. В ответ на нагрузку глюкозой выявляется повышенная секреция инсулина. Гиперинсулинизм при акромегалии объясняется уменьшением количества рецепторов к инсулину, что способствует развитию относительной инсулиновой недостаточности. Ремиссия заболевания сопровождается улучшением течения сахарного диабета. В то же время декомпенсация углеводного обмена должна насторожить врача в отношении прогрессирования акромегалии. Почти у 40% больных выявляется повышение триглицеридов и менее часто неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) в сыворотке крови. Одновременно снижается активность липопротеиновой липазы и печеночной триглицеридной липазы, а при успешном лечении заболевания активность этих ферментов нормализуется. OўSullivan и соавт. (1995) изучали энергетический обмен и окисление субстратов при акромегалии. Было установлено, что при акромегалии базальное использование выше по сравнению с нормой (1682±49 против 1540±45 кал/сут; р<0,05). Установлено, что хроническое влияние избытка СТГ, которое имеет место при акромегалии, на окисление субстратов отличается от эффекта гормона роста при экзогенном его введении (короткий эффект СТГ). Это различие, по мнению авторов, обусловлено действием ИФР 1, который является регулятором окисления субстратов при акромегалии.

У женщин, страдающих акромегалией, особенно в молодом возрасте, встречается галакторея, которая может быть следствием повышения секреции пролактина (по данным некоторых авторов, гиперпролактинемия выявляется у 38-42% женщин) или результатом избытка СТГ, который обладает лактогенной активностью. Галакторея у мужчин, страдающих акромегалией, встречается крайне редко.

Нарушение функции половых желез занимает в клинике акромегалии значительное место. У 70-80% женщин, страдающих акромегалией, имеется нарушение менструального цикла вплоть до аменореи. У мужчин акромегалия в 30-45% случаев сопровождается снижением потенции и либидо, а также сперматогенеза и атрофией семенников.

Диагноз и дифференциальная диагностика. В типичных случаях диагностика заболевания не представляет трудностей. Рентгенография черепа, как правило, достаточна для того, чтобы диагностировать увеличение размеров турецкого седла. В некоторых случаях необходима компьютерная или ЯМР-томография. Офтальмологическое и неврологическое исследование вместе с рентгенографией черепа позволяют выявить аденому гипофиза и установить ее супраселлярный или интраселлярный рост.

Среди биохимических показателей для акромегалии характерно повышение содержания неорганического фосфора в сыворотке крови. Проведенные нами исследования показали, что у больных акромегалией в активной фазе заболевания (82 больных) содержание неорганического фосфора в сыворотке крови было достоверно повышено и составляло в среднем 4,84±0,03 мг% (при норме 3,43±0,07 мг%). У больных, находящихся в ремиссии без клинически выраженных признаков прогрессирования заболевания (9 больных), содержание неорганического фосфора в сыворотке крови составило в среднем 3,71±0,19 мг%. Кроме того, для активной фазы заболевания характерно повышение экскреции кальция с мочой. Так, у обследованных нами больных акромегалией в активной фазе заболевания выделение кальция с мочой составило 462,34±34,71 мг/сут; в то время как у больных, у которых отмечалась стабилизация заболевания, эти показатели были 299,77±37,91 мг/сут. Гиперфосфатемия и гиперкальциурия, наблюдаемые при активной фазе акромегалии, объясняются характерным влиянием гормона роста на процессы реабсорбции указанных элементов в почечных канальцах, повышение реабсорбции фосфора и уменьшение реабсорбции кальция.

Большое диагностическое значение имеет определение уровня гормона роста в сыворотке крови, который у обследованных нами больных с активной фазой заболевания составил 20,51±2,06 нг/мл при норме 3,82±0,24 нг/мл. Для определения базального содержания СТГ в сыворотке крови рекомендуется определять уровень последнего в течение 3 дней и среднее значение этих показателей будет соответствовать базальной концентрации гормона роста в крови. Кроме повышения базальной концентрации гормона роста в сыворотке крови, для акромегалии характерно повышение интегрированной концентрации СТГ за 24 ч, которая в 10-15 раз превышает таковую, наблюдаемую у практически здоровых лиц. В норме содержание гормона роста в течение дня близко к нижней границе чувствительности метода, а в полночь и последующие несколько часов имеются пики повышения концентрации СТГ. У больных акромегалией эта периодичность секреции СТГ нарушена и цифры содержания гормона роста в сыворотке крови на протяжении суток остаются монотонно высокими. Среднесуточный уровень гормона роста в сыворотке крови больных акромегалией превышает в 1,5-3 раза показатели, наблюдаемые у здоровых лиц. Изучение пульсирующей секреции гормона роста у больных акромегалией позволило установить, что для этого заболевания характерно увеличение в 2-3 раза количества дискретных пульсовых волн. Для выявления нарушения суточной секреции гормона роста необходимо кровь для исследования забирать через 5-10 минут в течение 24 ч, что просто выполнить с помощью специальных катетеров.

В последние годы показано, что более адекватным тестом для диагностики акромегалии является определение концентрации ИФР 1 в сыворотке крови. Последняя является интегрированным показателем секреции СТГ за 24 ч. Показатель уровня ИФР 1 в сыворотке крови имеет прямую корреляцию с уровнем суточной секреции СТГ.

Следует отметить, что повышение уровня СТГ в сыворотке крови встречается при неврогенной анорексии, хронической почечной недостаточности, циррозе печени, голодании, недостаточности белкового питания.

Помимо определения базального содержания гормона роста в сыворотке крови и его суточного ритма для диагностики применяют различные функциональные пробы, стимулирующие или ингибирующие секрецию СТГ. Для стимуляции секреции гормона роста используют инсулин, тиролиберин и соматолиберин.

Проба с инсулином. Гипогликемия, вызванная введением инсулина, является мощным стимулятором секреции СТГ. Инсулин больному акромегалией вводят внутривенно болюсно (одномоментно) из расчета 0,2-0,3 ед/кг массы тела. Кровь для определения СТГ берут за 30 мин до введения инсулина, через и 15, 30, 60, 90, 120 мин после введения. Так, при проведении нами пробы с инсулином у больных акромегалией, несмотря на значительное снижение уровня глюкозы в крови (с 104,5±4,1 до 47,7±12,0 мг%), содержание гормона роста в сыворотке крови к 60-й минуте после введения инсулина повысилось лишь незначительно (с 59,9±20,0 нг/мл до 77,82±26,17 нг/мл) и оставалось повышенным к 120-й минуте исследования (86,0±3,96 нг/мл).

Проба с тиролиберином. У практически здоровых лиц введение 200 или 500 мкг тиролиберина практически не изменяет содержание СТГ через 15, 30, 60, 120 мин после внутривенного одномоментного введения. У больных акромегалией, как показали еще в 1980 г. Н. А. Юдаев и др., максимум увеличения концентрации СТГ наблюдается через 30 мин., причем это повышение на 200% превосходит его базальный уровень (т.е. за 30 мин до введения тиролиберина). По данным других авторов и нашим наблюдениям это повышение уровня гормона роста после введения тиролиберина может достигать 800-900% от исходного, который, как указано выше, у больных акромегалией повышен в несколько раз по сравнению с нормой. Ложноположительные результаты имеют место у больных с тяжелой патологией печени, почек, нервной анорексией.

Проба с соматолиберином. После взятия крови для определения базального уровня гормона роста вводят внутривенно одномоментно 100 мкг соматолиберина и последующие пробы крови для определения СТГ берут в те же временные интервалы, что и при проведении пробы с инсулином или тиролиберином. Для акромегалии характерна гиперергическая реакция секреции гормона роста на введение соматолиберина.

Помимо перечисленных тестов, направленных на стимуляцию, проводят пробу на ингибирование секреции СТГ: нагрузка с глюкозой и проба с агонистами дофамина.

Глюкозотолерантный тест. Он проводится натощак после нахождения больного в покое не менеее 30 мин., после чего берут пробу крови для определения исходного (базального) уровня СТГ и глюкозы. После этого больной принимает охлажденный раствор, содержащий 75 г глюкозы, и через 30, 60, 90 и 120 мин берут образцы крови для определения тех же показателей (глюкоза и СТГ). В норме на 60-й минуте после пробы крови содержание гормона роста в сыворотке крови снижается ниже 2 нг/мл (93 пмоль/л). При акромегалии этого не происходит, а даже имеет место парадоксальное повышение уровня СТГ в крови. Можно проводить и внутривенный глюкозотолерантный тест. Так, у обследованных нами больных акромегалией высокое содержание гормона роста в сыворотке крови до нагрузки глюкозой (35,45±8,98 нг/мл) не только не снижиалось под влиянием гипергликемии, а, наоборот, даже незначительно повышалось (36,3±12,2 нг/мл) на 20-й и на 60-й минуте (38,0±10,0 нг/мл) с незначительным повышением вплоть до 180-й минуты после внутривенного введения глюкозы. В норме ингибированная высоким уровнем глюкозы секреция СТГ (ниже 2нг/мл) начинает незначительно увеличиваться, достигая базального уровня лишь к 150-180-й минуте от начала проведения глюкозо-толерантного теста. Одновременно в случае необходимости можно определять и содержание инсулина в сыворотке крови. У 33 обследованных больных без клинических признаков нарушения углеводного обмена базальный уровень инсулина в сыворотке крови составил 25,55±2,34 мкЕД/мл (при норме – 12,17±1,05 мкЕД/мл).

Проба с агонистами дофамина (l-дофа, парлодел и др.). Прием l-дофа и других агонистов дофамина в норме оказывает стимулирующее влияние на секрецию СТГ, в то время как у больных акромегалией наблюдается парадоксальное снижение его уровня в сыворотке крови. Проба проводится следующим способом: утром натощак у больного дважды берут кровь (за 30 мин и непосредственно перед приемом препарата) для последующего определения содержания СТГ. Агонисты дофамина назначают внутрь (l-дофа 500 мг, парлодел или бромокриптин – 2,5 мг). Повторные пробы крови берут через 2 и 4 ч. В течение всего теста больной не принимает пищи и должен находиться в горизонтальном положении (в постели). Это условие диктуется тем обстоятельством, что при попытке встать (принять вертикальное положение) у больного может иметь место ортостатическая гипотония, иногда сопровождающаяся коллапсом, потерей сознания и резким снижением артериального давления. При акромегалии прием агонистов дофамина вызывает значительное снижение уровня гормона роста в сыворотке крови, тогда как при других состояниях, сопровождающихся базальным повышением содержания гормона роста в сыворотке крови, наблюдается, как и в норме, повышение концентрации СТГ через 2 и 4 ч после приема указанных препаратов.

Выше уже отмечалось, что для акромегалии характерно повышение содержания ИФР 1 в сыворотке крови, которое в норме составляет 0,4-2,0 ед/л. При эктопированной секреции СТГ или соматолиберина клиническая картина заболевания идентична той, которая имеет место при аденомах гипофиза, секретирующих гормон роста. При этом отсутствует увеличение размеров турецкого седла как на обзорных (боковых) рентгенограммах, так и при проведении компьютерной или ЯРМ-томографии.

Дифференциальная диагностика затруднена в случаях так называемого акромегалоидизма. Внешность “акромегалоидных” больных очень сходна с внешностью большинства больных акромегалией. Отличительные черты: отсутствует утолшение кожи и увеличение турецкого седла, уровень СТГ в сыворотке крови в норме и отмечается стимуляция его секреции в ответ на введение инсулина и аргинина, функция других эндокринных желез (половые железы, поджелудочная железа, надпочечники) не нарушена. Наконец, сравнение фотографий, сделанных в разном возрасте, показывает, что эти акромегалоидные черты отмечались у больного на протяжении многих лет.

Необходимо проводить дифференциальную диагностику с болезнью Педжета, при которой отсутствуют характерные для акромегалии изменения черепа и мягких тканей, отмечаются утолщение и деформация проксимального отдела трубчатых костей, а также с гипертрофической остеоартропатией (пахидермопериостоз), которая протекает с явлениями периостальной пролиферации костей, утолщением кожи и некоторым увеличением носа, ушей, кистей, стоп, и, наконец, с лепрой, для которой характерны изменения лица (львиноподобное лицо). Иногда приходится дифференцировать заболевание от нетипично протекающей микседемы, синдрома Марфана и парциальной акромегалии.

Аденома гипофиза при акромегалии может быть проявлением множественного эндокринного аденоматоза (МЭА I типа), для которого характерно наличие аденомы околощитовидных желез, протекающей с клиникой гиперпаратироза, как правило, его семейные формы – аденомы островков поджелудочной железы с клиникой инсулиномы, ВИПомы или гастриномы и аденомы гипофиза с клиникой пролактиномы, синдрома Иценко-Кушинга или акромегалии. При наличии синдрома МЭА I типа имеет место клиническая картина нарушения функции одной из вовлеченных в процесс эндокринных желез, но при обследовании выявляются и нарушения функции других перечисленных желез при нечетковыраженной клинической картине. Гиперпаратироз проявляется гиперкальциемией, мочекаменной болезнью (см. соответствующие разделы).

Что касается гигантизма, то дифференциальную диагностику необходимо проводить с евнухоидизмом, при котором высокий рост сочетается с недоразвитием половых органов и вторичных половых признаков. Выражена диспропорциональность телосложения за счет непомерно длинных конечностей. Мышечная сила развита слабо, а трубчатые кости тонкие.

Для конституционально-наследственного высокого роста характерно наличие высокого роста у родителей при отсутствии у них рентгенологически обнаруживаемых и обменных нарушений, наблюдаемых при акромегалии и гигантизме.

Кроме того, необходимо проводить дифференциальную диагностику с так называемым церебральным гигантизмом, который может наследоваться аутосомно-рецессивно. Некоторые клинические признаки этого заболевания имеются при рождении: долихоцефалия, высокое небо, прогнатизм, мышечная гипотония, различные аномалии скелета. Содержание СТГ в сыворотке крови не отличается от нормы. Встречается и другой тип “церебрального гигантизма”, для которого характерны макрокрания, большие кисти и стопы, признаки дисфункции мозга, умственная отсталось. Секреция СТГ также не изменена. Значительно реже встречается синдром Беквича-Видемана, который, кроме гигантизма, характеризуется экзофтальмом, макроглоссией, висцеромегалией. Иногда заболевание сопровождается гипогликемиями вследствие гиперинсулинизма. Секреция СТГ не нарушена. Не исключено, что развитие “церебральных форм гигантизма” связано с нарушением суточного ритма СТГ, а возможно, и участием в патологическом процессе еще не идентифицированных пептидов, обладающих эффектами ИФР 1 и соматотропина.

Лечение. Лечебные мероприятия при акромегалии направлены на устранение повышенной секреции СТГ гипофизом, уменьшение проявления клинических симптомов акромегалии и устранение таких симтомов заболевания, как головная боль, нарушение полей зрения и др. Это достигается с помощью оперативного удаления аденомы гипофиза, облучения межуточно-гипофизарной области, имплантации в гипофиз радиоактивного иттрия, золота или ирридия, криогенного разрушения гипофиза и медикаментозной терапии (агонисты дофамина или аналоги соматостатина).

Хирургическое лечение акромегалии проводится при наличии следующих показателей: нарушения со стороны зрения и неврологические расстройства, сильные головные боли и дальнейшее прогрессирование заболевания, не купируемое иными лечебными мероприятиями. В последние годы благодаря широкому внедрению метода трансфеноидальной микрохирургии аденом гипофиза показания к оперативному лечению при акромегалии расширены. Этот метод позволил визуализировать опухоль гипофиза, избегать возможного повреждения перекреста зрительных нервов и производить полную резекцию аденомы. Поэтому транскраниальные методы удаления аденомы гипофиза, сопровождающиеся значительной летальностью, в настоящее время практически не применяются. Они проводятся лишь в случаях обширного супраселлярного распространения опухоли гипофиза. По данным различных авторов, успешное удаление аденомы со снижением базального уровня СТГ ниже 5 нг/мл наблюдается у 80-90% оперированных больных. Различные осложнения (преходящий несахарный диабет, ринорея, синусит, менингит, парез черепных нервов) встречаются менее чем у 5% оперированных. Недостаточность гонадотропной, тиротропной и адренокортикотропной функций гипофиза различной степени встречается у 3-60% оперированных больных.

Наиболее распространенным методом консервативного лечения акромегалии является облучение гипофиза, которое в большинстве случаев дает хорошие результаты. Ионизирующая радиация для лечения акромегалии применялась в течение десятков лет до разработки методов микрохирургии. Эозинофильные опухоли гипофиза более чувствительны к рентгенотерапии по сравнению с хромофобными опухолями и краниофарингиомой. Для этих целей применяют традиционную рентгенотерапию и телегамматерапию, которая имеет преимущества по сравнению с рентгенотерапией. Общая доза курсового облучения на гипофиз составляет 4500-5000 рад (45-50Gy, Грей), которое проводится 5 раз в неделю с четырех полей в течение 4-5 недель (дробно-интенсивная методика облучения). Во время облучения могут появиться признаки отека мозга. В этих случаях необходимо несколько снизить разовую дозу облучения и назначить дегидратационную терапию. Эффективность терапии достигает 75%. К сожалению, после рентгенотерапии базальная секреция СТГ не возвращается до нормы, а остается умеренно повышенной при отсутствии клиических признаков прогрессирования заболевания. В последние годы для облучения гипофиза используются тяжелые a-частицы или облучение высокоэнергетическим протоновым пучком, которые высвобождают энергию в области аденомы гипофиза и почти не оказывают повреждающего влияния на другие ткани (кожа, кости черепа, мозговая ткань). С помощью протонового пучка доза облучения на опухоль гипофиза может составлять до 80-120 Грей при однократном облучении. Эффективность терапии при этом значительно увеличивается и более 80% больных через 5 лет после облучения имеют базальный уровень СТГ ниже 10 нг/мл. Гипопитуитаризм у таких больных встречается реже по сравнению с больными, для лечения которых применялась традиционная рентгенотерапия.

Разработка стереотаксических методов позволила осуществлять имплантацию радиоактивного золота, иттрия или ирридия в гипофиз с использованием трансэтмоидального, трансназального доступа. Чаще для этих целей применяется радиоактивный иттрий. Количество введенного иттрия зависит от размера опухоли, что определяется с помощью серии рентгенотомограмм. Форма и размер гранул радиоактивного иттрия соответствуют индивидуальным особенностям размеров аденомы и при этом учитывается, что зона некроза вокруг гранулы иттрия составляет до 1 см. Как правило, при этом разрушаются не только эозинофильные, но и другие клетки гипофиза, приводя к недостаточности секреции других гормонов передней доли гипофиза. Данный метод не нашел широкого распространения в связи с частыми осложнениями (менингиты, гипофизарные абсцессы, постоянное истечение ликвора, повреждения зрительного нерва).

Криогипофизэктомия осуществляется жидким азотом, который имеет температуру-1800C, что позволяет полностью разрушать гипофиз. Побочные явления (несахарный диабет, нарушения зрения) носят преходящий характер.

Для лечения гигантизма, который сопровождается гиперсекрецией СТГ и наличием аденомы гипофиза, также применяются перечисленные выше методы.

Медикаментозная терапия. В начальных стадиях заболевания и при торпидном его течении применяют препараты, которые являются антагонистами по отношению к действию СТГ на периферии (эстрогены), или препараты, которые незначительно угнетают секрецию СТГ (прогестерон, медроксипрогестерон-ацетат, хлорпромазин). Более выраженное ингибирующее действие на высвобождение СТГ аденомой гипофиза оказывают агонисты дофамина (l-дофа) и в большей степени бромокриптин (парлодел). Парлодел назначают в суточной дозе 10-25 мг. Учитывая, что в первые дни приема препарата могут быть побочные явления в виде тошноты, гипотонии и др., парлодел рекомендуют принимать начиная с небольших доз (первый день – 1,25 мг-1/2 таблетки, в последующие 4 дня дозу препарата увеличивают до 10 мг в день и к концу недели больной принимает 20-25 мг в день: по 2 таблетки 4 раза в день с интервалом в 6 ч во время еды). Эффективность терапии оценивают не ранее чем через месяц непрерывного лечения. В некоторых случаях доза парлодела может быть увеличена до 30 и даже 40-60 мг в сутки. У 70-90% больных имеется клиническое улучшение симптомов заболевания, а снижение гормона роста в сыворотке крови отмечается у 50-70% леченых больных. Однако снижение уровня СТГ в крови ниже 5 нг/мл встречается редко, причем в случае отмены парлодела часто вновь отмечается повышение содержания гормона роста в крови. Поэтому парлодел в основном используется как симптоматическая терапия после хирургического вмешательства или после применения одного из видов лучевого лечения. Помимо парлодела, для лечения акромегалии применяются и другие агонисты дофамина (метизергид, лерготрил, перголид, лизурид и каберголин).

Инфузия соматостатина быстро нормализует секрецию СТГ у больных акромегалией. Однако в связи с непродолжительностью действия (период его полураспада около 3 мин) после окончания инфузии соматостатина уже через несколько часов секреция гормона роста восстанавливается до уровня, наблюдаемого до лечебной процедуры. Поэтому соматостатин не используется для лечения акромегалии. Получение аналогов соматостатина и, в частности, октреотида (сандостатин), у которого период полураспада в сыворотке крови составляет около 90 мин, изменило отношение к возможности медикаментозного лечения акромегалии. Длительность ингибирующего действия на высвобождение СТГ составляет как у здоровых, так и у больных акромегалией более 8 ч. При подкожном введении сандостатин более чем в 20 раз сильнее ингибирует высвобождение гормона роста, чем соматостатин. И второе преимущество сандостатина заключается в том, что он более чем в 22 раза сильнее угнетает секрецию СТГ, чем инсулина. У соматостатина влияние на ингибирование секреции инсулина выражено значительно сильнее. Таким образом, у сандостатина более выражена селективность влияния на секрецию гормона роста. Результаты международного многоцентрового исследования (A. Harris и соавт., 1988), в котором проанализированы данные лечения 178 больных, показали, что у 88% больных имелись клинические признаки улучшения различных проявлений акромегалии. Так, клиническое улучшение течения парастезии отмечено у 87%, головной боли – у 84%, мышечной слабости – у 72%, проявлений туннельных симптомов – у 71%, потливости – у 67%, сонливости – у 65%, уменьшения отечности мягких тканей – у 61%, нейропатии – у 61%, артралгии (остеоартритов) – 58%, окружности пальца кисти (по кольцу) – 55%, уменьшение кистей и стоп – у 51%, улучшение черт лица – у 45%, гипертрихоз (гирсутизм) – у 23% больных. У некоторых больных при лечении соматостатином в течение 6 месяцев размеры языка уменьшились вдвое. Размер опухоли гипофиза уменьшился на 20-80% у 1/3 обследованных больных, что было подтверждено исследованиями с помощью ЯМР-томографии. Снижение уровня СТГ и ИФР 1 в сыворотке крови более чем на 50% отмечено у всех леченых больных, а почти у половины содержание гормона роста было ниже 5 нг/мл. Наш опыт применения сандостатина для лечения больных акромегалией полностью согласуется с представленными данными. Сандостатин назначают по 100 мкг подкожно 3 раза в день. Следует отметить, что у некоторых больных эффективная доза препарата (нормализующая секрецию СТГ) составляет 100 мкг в сутки, тогда как у других необходимо ее увеличение до 1000 и даже 1500 мкг в сутки (G. Sassolas и соавт., 1989), что связано с гетерогенностью и количеством рецепторов к соматостатину на мембранах клеток аденомы гипофиза. Показано также, что в ряде случаев более выраженное угнетение секреции СТГ наступает при комбинированной терапии сандостатином и парлоделом. Лечение сандостатином может сопровождаться побочными явлениями в виде снижения аппетита, тошноты, рвоты, болей в животе, повышенного газообразования в кишечнике, частого стула, диареи, стеатореи и более редко – растяжения живота, сильной боли в эпигастральной области. Перечисленные побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта уменьшаются, если до и после инъекции сандостатина в течение нескольких часов исключить прием пищи. Несмотря на то что введение сандостатина ухудшает постпрандиальную толерантность к глюкозе, персистирующая гипергликемия при длительном применении сандостатина встречается редко. Сандостатин угнетает сократимость желчного пузыря и в 10-15% случаев выявляется желчнокаменная болезнь, которая, как правило, протекает бессимптомно. Для снижения риска образования камней в желчном пузыре, как и других побочных явлений, рекомендуется инъекции сандостатина осушествлять через 2-3 ч после приема пищи. С учетом влияния сандостатина на уменьшение размеров аденомы его применение целесообразно перед проведением хирургического лечения, а также в случае рецидива или неэффективности проведенного лучевого лечения акромегалии. При акромегалии, вызванной эктопированной секрецией СТГ или соматолиберина, необходим поиск первичной опухоли, ответственной за развитие заболевания, и ее хирургическое удаление приводит к ремиссии заболевания. За последнее время появились работы о клиническом применении ланреотида (нового аналога соматостатина) для лечения акромегалии (I. Heron и соавт., 1993). Ланреотид, как и сандостатин, вызывает снижение на 60% содержания инсулина в сыворотке крови (T. Wolthers и соавт., 1994). Одновременно отмечается дозо-зависимое увеличение уровня белка-1, связывающего ИФР. Длительность биологического влияния нового аналога соматостатина позволила авторам высказать заключение о перспективах применения этого препарата, как и сандостатина, при различных заболеваниях, включая акромегалию. Эффективность проводимого лечения акромегалии, наступление и длительность стабилизации заболевания оцениваются с помощью пробы с тиролиберином или проведения глюкозотолерантного теста. Восстановление и нормализация реакции высвобождения гормона роста на эти вещества свидетельствует о сохраняющейся ремиссии болезни.

Прогноз. Успешная терапия заболевания, как правило, приводит к стабилизации процесса, и больные в течение многих лет сохраняют трудоспособность. В некоторых случаях ремиссия болезни наступает спонтанно вследствие кровоизлияния в гипофиз с последующим развитием синдрома “пустого турецкого седла” – состояния, при котором ткань гипофиза лишь частично заполняет объем турецкого седла, тогда как остальное пространство гипофизарной ямки занято спинномозговой жидкостью. Указанный синдром может развиться не только после кровоизлияния в гипофиз, но и после нейрохирургических вмешательств, облучения аденом гипофиза или после длительного лечения агонистами дофамина (парлодел, лизурид и др.).

При прогрессирующем росте опухоли гипофиза наблюдаются симптомы сдавления зрительных нервов, сужение полей зрения вплоть до полной слепоты. Такие больные должны быть направлены к нейрохирургу для оперативного лечения. Причиной смерти больных акромегалией являются сердечно-сосудистые заболевания и болезни легких.

Течение заболевания у больных, страдающих гигантизмом, так же как и при акромегалии, зависит от эффективности проводимого лечения. В некоторых случаях смерть может наступить от кровоизлияния в растущую аденому гипофиза или вследствие недостаточности аденогипофиза – пангипопитуитаризма. Сниженная сопротивляемость организма может быть причиной смерти от острых воспалительных заболеваний.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ГОРМОНА РОСТА

В настоящее время показано, что задержка роста, вызванная нарушением секреции СТГ, является группой гетерогенных состояний, различающихся друг от друга как этиологическими, так и патогенетическими причинами. Раньше почти все заболевания, сопровождавшиеся задержкой роста, описывалась как гипофизарный нанизм, гипофизарная наносомия, гипофизарная микросомия, гипофизарная карликовость. Карликовым считается рост у мужчин ниже 130 см и у женщин менее 120 см.

Частота задержки роста, вызванная недостаточностью секреции СТГ, варьирует от 1: 4000 (G. Vimpani и соавт., 1977) до 1: 10000 (R. Rona и соавт., 1977). Недостаточность гормона роста встречается в 2 раза чаще у лиц мужского пола. Больные, у которых имеются нарушения роста, обусловленные недостаточностью СТГ, могут быть разделены, по крайней мере, на 3 большие группы: первичная недостаточность гормона роста, нарушение рецепторов к СТГ и недостаточность образования или действия ИФР 1. Ниже приводится классификация гипофизарного нанизма.

ЗАДЕРЖКА РОСТА, ВЫЗВАННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ СТГ

ВРОЖДЕННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

А.1 Недостаточность секреции гормона роста

1.1 Идиопатическая, или спорадическая форма:

а – гипофизарная:

1) изолированная недостаточность СТГ;

2) недостаточность СТГ в сочетании с недостаточностью других

гормонов;

3) синдром разрыва ножки гипофиза;

б – гипоталамическая изолированная недостаточность соматолиберина;

в – психосоциальный нанизм, или эмоциональный депривационный синдром.

1.2 Наследственная, или семейная форма:

а) тип 1А – делеция гена СТГ, аутосомно-рецессивная форма,

б) тип 1Б – аутосомно-рецессивная форма, сплайсинговая мутация,

в) тип 2 – аутосомно-доминантная форма, сплайсинговая мутация,

г) тип 3-Х – сцепленная, чаще доминантная форма,

д) пангипопитуитарная форма, обусловленная мутацией гена Pit-1.

2. Семейный синдром высокого содержания СТГ-связывающего белка

3. Дефект рецепторов к гормону роста – синдром Ларона

4. Недостаточность ИФР 1

4.1. Почти абсолютное отсутствие ИФР 1 при нормальном уровне ИФР 2

4.2. Карликовость африканских пигмеев.

4.3. Отсутствие рецепторов к ИФР 1.

4.4. Пострецепторный дефект действия ИФР 1.

Б.1. Врожденные дефекты

1.1. Дефекты развития:

анэнцефалия, отсутствие передней доли гипофиза, эктопия передней доли гипофиза, голопрозэнцефалия, гипоплазия зрительных нервов, заячья губа или волчья пасть.

ПРИОБРЕТЕННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

1. Опухоли: краниофарингиома, герминома, гамартрома, глиома, саркома аденогипофиза (фибросаркома, остеосаркома).

2. Травмы: роды в ягодичном или лицевом предлежании, внутричерепное кровоизлияние или тромбоз, асфиксия, черепно-мозговая травма, состояние после хирургического вмешательства на гипофизе или основании черепа.

3. Сосудистая патология: аневризмы внутренней сонной артерии и сосудов гипофиза, ангиомы, инфаркт гипофиза.

4. Инфильтративные заболевания: гистиоцитоз, туберкулез, сифилис, аутоиммунный гипофизит, саркоидоз.

5. Радио- или химиотерапия по поводу лейкемии, ретинобластомы, других опухолей головы и шеи.

6. Супраселлярные арахноидальные кисты, синдром “пустого” турецкого седла.

Этиология и патогенез. Как видно из представленной классификации, причины, приводящие к нарушению секреции СТГ и задержке роста, многообразны. У большинства больных не удается выявить непосредственную причину нарушения секреции гормона роста. В отдельных случаях этиологическими факторами спорадического или приобретенного нанизма являются органические поражения гипоталамо-гипофизарной области (травмы, кровоизлияния, менингиты, глиомы, краниофарингиомы, менингиомы, ангиомы, сосудистые аневризмы, туберкулез, сифилис и др.).

Идиопатическая, или спорадическая форма недостаточности СТГ – наиболее часто встречающаяся в клинике форма заболевания, на долю которой приходится 60-70% всех случаев задержки роста. Она может быть следствием изолированной недостаточности секреции СТГ или более часто в сочетании с недостаточностью других гормонов передней доли гипофиза. Внедрение в клиническую практику компьютерной или МР-томографии позволило выделить случаи недостаточности секреции гормона роста, обусловленные разрывом (перерывом) ножки гипофиза. В этом случае нарушается физиологическая связь передней доли гипофиза с гипоталамусом, что выражается в нарушении функции аденогипофиза. Идентифицирована изолированная недостаточность секреции соматолиберина, которая может быть следствием уменьшения количества пептидергических клеток, секретирующих соматолиберин, или недостаточности функции нейротрансмиттерной системы, осуществляющей регуляцию его секреции и высвобождения в портальную систему гипофиза. Недостаточность секреции СТГ, вызванная указанными нарушениями гипоталамической области, ведет, естественно, и к недостаточному синтезу в печени ИФР, осуществляющих периферическое действие гормона. Многочисленные публикации последних лет показывают роль различных травматологических факторов в развитии гипоталамической недостаточности СТГ. Одной из таких причин является родовая травма головы. Тем не менее, роды тазовым предлежанием также являются причиной недостаточности как на уровне гипофиза, так и гипоталамуса. Снижением родовой травмы является своевременная диагностика несоответствия объема головки плода и родовых путей и принятие решения о родоразрешении с применением Кесарева сечения. Эта тактика относится в равной мере и к родоразрешению при тазовом предлежании плода.

Интересно, что у детей с идиопатической задержкой роста матери всегда ниже (рост в см) по сравнению с отцами (S. Braga и соавт., 1986). Это, по мнению авторов, является большим фактором риска перинатальной травмы, а с другой стороны, не исключает генетической природы задержки роста, что может быть следствием 7,6 kb делеции внутри гена гормона роста.

Однако у значительной части больных заболевание является генетически обусловленным. Аутосомно-рецессивные формы изолированной недостаточности СТГ могут быть следствием делеции гена СТГ (тип 1А), для которой характерна задержка роста, отсутствие эндогенной секреции гормона роста и образование антител к экзогенному гормону роста. Последние блокируют анаболический и ростовой эффекты гормона роста. Считается, что эта форма заболевания является следствием полной пренатальной и постнатальной недостаточности эндогенной секреции СТГ. Больные с изолированной недостаточностью СТГ (тип 1А) являются в большинстве своем гомозиготами по делеции гена СТГ-1 (GH1) и при лечении гормоном роста у них выявляются антитела в высоком титре. В последние годы описаны случаи задержки роста с наличием делеции GH1, но хорошо отвечающие на терапию гормоном роста (Z. Laron и соавт., 1985). Делеция гена выявляется в 6,7; 7,0 и 7,6 килобазной части (kb), но чаще всего (около 75%) в области 6,7 kb. Установлено также, что полная недостаточность СТГ (тип 1А) может быть вызвана не только делецией, а дефектом гена GH1 (J. Cogan и соавт. 1993). Наряду с этим возможна делеция с одновременной “рамочной” мутацией (P. Duquesnoy и соавт., 1990) в сигнальном пептиде кодирующей области. Кроме того, показано, что недостаточность секреции СТГ 1А типа может быть следствием мутации в 20-м кодоне гена СТГ, где происходит замена G на A. При этом кодон триптофана (TGG) конвертируется в кодон остановки (TAD) СТГ-N сигнального пептида. Такая мутация выявлена J. D. Cogan и соавт., (1993) у больного, выходца из турецкой семьи, с изолированной недостаточностью СТГ. Такая мутация способствует окончанию трансляции после 19-го аминокислотного остатка сигнального пептида, что приводит к отсутствию зрелого СТГ. Больные с наличием такой мутации являются гомозиготами с низким (неопределяемым) уровнем гормона роста в сыворотке крови и высоким содержанием антител к СТГ при лечении их гормоном роста.

При изолированной недостаточности СТГ 1Б типа содержание гормона роста в сыворотке крови снижено (но не отсутствует, как при 1А типе), имеется хороший клинический ответ на лечение гормоном роста и отсутствует образование антител к экзогенному СТГ. У больных с таким нарушением выявлены сплайсинговые мутации-G на C в 4-м интроне, что приводило к потере аминокислотных остатков со 103 по 126 в 4-м экзоне и изменению рамки, кодирующей 5-й экзон. Такая мутация описана в двух семьях из Саудовской Аравии. Больные являются гомозиготами, хорошо отвечают на лечение СТГ. При этом отсутствует образование антител к экзогенному гормону роста.

Изолированная недостаточность СТГ 2-го типа характеризуется аутосомно-доминантным наследованием и больные дети имеют одного родителя, страдающего настоящей патологией. Степень выраженности задержки роста у детей и родителей различна. Больные отвечают увеличением скорости роста на лечение соматотропином. Молекулярно-генетические исследования позволили выявить сплайсинговые мутации (T на С в 3-м интроне), что приводит к потере аминокислотных остатков с 32 до 71 в молекуле СТГ. Больные являются гетерозиготами. Характерно низкое содержание СТГ в сыворотке крови, но повышение уровня СТГ в ответ на стимуляцию. Больные хорошо отвечают на лечение гормоном роста и у них отсутствует образование антител на экзогенный СТГ.

Изолированная недостаточность СТГ 3-го типа характеризуется Х-сцепленным аутосомно-рецессивным наследованием заболевания и сочетается с гипогаммаглобулинемией (иногда с агаммаглобулинемией) (M. E. Conley и соавт., 1991). Исследования показали, что при этом имеет место делеция Xq21. 3 на q22 или Xp22. 3 или дублирование Xq13. 3 в q21. 2 (T. Ogata и соавт., 1992). Эти исследования показывают, что причиной изолированной недостаточности СТГ 3-го типа могут быть множественные локулы делеции на гене СТГ.

Семейная пангипопитуитарная форма недостаточности СТГ характеризуется недостаточностью, помимо гормона роста, АКТГ, ФСГ, ЛГ или ТТГ. Описаны как аутосомно-рецессивные, так и Х-сцепленные формы. Установлено, что причиной патологии являются мутации гена Pit-1, который активирует ген СТГ, ТТГ и пролактин. Мутации гена Pit-1 включают замещение С на T в кодоне 172 (K.I. Tatsumi и соавт., 1992); замещение G на Т в кодоне 271 (S. Radovick и соавт., 1992); замещение G на С в кодоне 158 или с одновременной делецией в гене Pit-1 (R.W. Pfaffle и соавт., 1992). Характерным является сочетание низкорослости с различной степенью выраженности гипотироза вплоть до кретинизма и нарушения секреции пролактина в ответ на стимуляцию тиролиберином.

Клинически выраженная недостаточность СТГ может быть обусловлена высоким содержанием СТГ-связывающего белка в сыворотке крови. M. Rieu и соавт. (1993) описали семейный синдром низкорослости, сочетающейся с частичной резистентностью к гормону роста и очень высоким уровнем СТГ-связывающего белка в сыворотке крови. У трех лиц из одной семьи, имеющих выраженную задержку роста, СТГ-связывающая активность сыворотки превышала в 30-110 раз таковую, наблюдаемую у здоровых лиц. Как известно, высокоаффинный СТГ-связывающий белок сыворотки крови идентичен по аминокислотному составу внеклеточному домену мембранного рецептора к СТГ. Хотя точная роль СТГ-связывающих белков сыворотки крови до конца не ясна, тем не менее от их количества зависит скорость метаболического клиренса и деградации СТГ. Комплекс гормона роста с СТГ-связывающим белком является своеобразной формой резервуара СТГ. Видимо, синтез белка, связывающего СТГ, и рецептор СТГ кодируются одним геном, чем и обусловлена описанная семейная форма низкорослости.

Нанизм, описанный З. Ларон (1966), характеризуется повышенным уровнем иммунореактивного гормона роста в сыворотке крови и низким содержанием ИФР 1. У больных отмечается резистентность к вводимому гормону роста, и уровень инсулиноподобных факторов роста в сыворотке крови не увеличивается в ответ на экзогенный СТГ. Однако скорость роста у этих больных наблюдается при лечении их ИФР 1. Такая терапия наряду с ускорением роста приводит к уменьшению уровня гормона роста в сыворотке крови, показывая наличие интактной обратной связи в регуляции секреции СТГ. Для синдрома Ларон характерен аутосомно-рецессивный тип наследования. В настоящее время установлено, что причиной заболевания является недостаточность или отсутствие рецепторов к гормону роста в печени и других периферических тканях при одновременном низком (или отсутствии) уровне СТГ-связывающего белка в сыворотке крови, вследствие чего экзогенное введение СТГ этим больным не восстанавливает нормальный синтез ИФР (соматомединов). У части больных с задержкой роста и нормальным или повышенным уровнем СТГ в сыворотке крови имеет место секреция гормона роста, имеющего нормальную иммунологическую активность при отсутствии биологической его активности. Подтверждением этого являются многочисленные описанные в литературе случаи низкорослости. При лечении гормоном роста таких больных отмечается хороший клинический ответ (скачок роста) с повышением содержания ИФР 1 в сыворотке крови.

В определенном количестве случаев причиной низкорослости может быть недостаточность образования ИФР 1 при нормальном уровне ИФР 2, который, как известно, обладает незначительно выраженной биологической активностью. Установлено, что низкий рост пигмеев обусловлен именно этой патологией. Наиболее низкий рост имеется у эфиопских пигмеев и у них при рождении рост достоверно ниже по сравнению с другими африканскими пигмеями. Содержание гормона роста в сыворотке крови у пигмеев в пределах нормы, но уровень ИФР 1 значительно снижен. Особенно изменяется соотношение СТГ/ИФР 1 в пубертатный период, который в здоровой популяции характеризуется резким повышением уровня ИФР 1 в сыворотке крови, чем и обусловлено увеличение скорости роста. У пигмеев скорость роста детей в допубертатном периоде не отличается (кроме эфиопских пигмеев, скорость роста которых в детстве ниже) от скорости роста, наблюдаемой в других популяциях. Отсутствие в указанный период адекватного образования ИФР 1 в ответ на СТГ, видимо, и на половые стероиды обусловливает характерную для них низкорослость. Не исключено, что этот дефект связан с нарушением гена, ответственного за синтез ИФР 1, с вовлечением в процесс активаторов процессинга образования гормона.

Современные методы исследования позволили установить, что причиной низкорослости может быть недостаточность или отсутствие рецепторов к ИФР 1 или дефект их на пострецепторном уровне. Снижение или отсутствие связывания изотопных форм ИФР 1 в различных тканях свидетельствует о патологии рецепторов. О наличии пострецепторного дефекта в действии ИФР 1 свидетельствует нормальное связывание ИФР 1 фибробластами при снижении или отсутствии поглощения аминокислот этими тканями.

Психосоциальный или депривационный нанизм характеризуется выраженной задержкой роста, большим животом, задержкой полового развития, особенностями пищевого поведения. Такие дети часто собирают пищу по “помойкам” или выпрашивают у соседей, иногда пьют воду из лужи и даже из “туалетного бачка”. К счастью, такая трагическая ситуация встречается лишь у одного из нескольких детей семьи. При обследовании у таких детей выявляется транзиторный или функциональный гипопитуитаризм и, в частности, снижение секреции СТГ. При удалении ребенка из семьи (санаторий или лесные школы) секреция гормона роста быстро восстанавливается до нормы. Наряду с этим описаны аналогичные случаи, когда задержка роста с транзиторным снижением уровня СТГ в крови имела место у детей при помещении их в интернаты и восстановление функциональной активности гипоталамо-гипофизарной системы происходило при возвращении их в семейную обстановку.

Клиническая картина. При рождении вес и рост больных с недостаточностью СТГ не отличаются от здоровых детей. Тем не менее в анамнезе многих больных имеют место некоторые отклонения в неонатальном периоде: более длительная желтуха, гипогликемия. Как правило, первые признаки заболевания появляются у детей в возрасте 2-3 лет, когда они начинают отставать в росте от своих сверстников. К моменту установления диагноза рост ребенка на 3 и более стандартных отклонения не достигает среднего роста в популяции для хронологического возраста. Скорость роста у больных с недостаточностью СТГ также резко снижена и не превышает 3-4 см в год (в норме 7-8 см в год). Отмечено, что дети с задержкой роста вследствие идиопатической недостаточности СТГ имеют рост в момент установления диагноза значительно ниже, чем дети, у которых задержка роста обусловлена недостаточностью гормона роста, сочетающейся с органическими нарушениями гипоталамо-гипофизарной области (M. Vandershueren-Lodeweyckx, 1990).

Постоянно встречающаяся задержка роста сопровождается нормальными пропорциями тела ребенка. Кожа больных нежная, тонкая. Подкожно-жировой слой развит недостаточно. Избыток массы тела более характерен для синдрома Ларон. Отмечается слабое развитие мышечной системы. Характерны для данного заболевания задержка дифференцировки и окостенения скелета, нарушение развития и смены зубов. Черты лица мелкие, иногда имеет место выступающий лоб и “западающая” переносица. Волосы тонкие. Голос высокий. Выявляется несоответствие между костным (рентгенологическим) и паспортным возрастом. Кости у больных с недостаточностью секреции СТГ тонкие, их кортикальный слой истончен, нередко наблюдаются структурная перестройка кости, дегенеративные изменения хрящей и суставов и субхондральных отделов эпифизов костей. Скелет и внутренние органы малых размеров (спланхномикрия) и пропорциональны росту больных.

У больных с недостаточной секрецией СТГ выявляется склонность к артериальной гипотонии со снижением как систолического, так и диастолического давления. На ЭКГ – низкий вольтаж зубцов, особенно при наличии гипотироза, иногда встречается синусовая брадикардия.

Наружные и внутренние половые органы недоразвиты. У мальчиков, как правило, микропенис, а иногда обнаруживается крипторхизм. Больные с недостаточностью секреции СТГ в основном бесплодны. Характерна задержка полового развития. Первые признаки полового созревания появляются одновременно с созреванием костной ткани, характерной для наступления пубертата.

Умственное развитие больных, страдающих недостаточностью секреции СТГ, нормальное, у них хорошая память, однако отмечается ювенильность психики со своеобразным эмоциональным инфантилизмом. У больных с удовлетворительным половым развитием эти явления выражены меньше. В то же время для больных с синдромом Ларон наряду с задержкой физического развития характерна задержка и умственного развития.

При наличии опухоли и других поражений гипоталамо-гипофизарной системы наряду с перечисленной симптоматикой выявляются признаки органического поражения нервной системы, сужения полей зрения, застойные явления на глазном дне и др. Рентгенологическое исследование черепа и прицельные снимки турецкого седла позволяют визуализировать форму и размеры турецкого седла, которое часто малых размеров. При краниофарингиоме выявляется остеопороз и истончение стенок турецкого седла, расширение входа, супраселлярные или интраселлярные очаги обызвествления. Гидроцефалия сопровождается наличием пальцевых вдавлений и расхождением черепных швов. Компьютерная и томография с использованием ядерно-магнитного резонанса позволила выявить особую форму идиопатической недостаточности СТГ, вызванную разрывом ножки гипофиза. С помощью этих методов исследования диагностируются гипоплазия, аплазия и эктопия гипофиза, синдром “пустого “турецкого седла, поражения гипоталамо-гипофизарной области при системных заболеваниях (гистиоцитоз, ксантоматоз) и других объемных процессах в черепе.

Диагноз и дифференциальная диагностика. Помимо клинической картины, для подтверждения диагноза необходимо как определение базального уровня СТГ в сыворотке крови, так и изучение его секреции в ответ на различные стимуляторы. При определении исходного уровня СТГ в сыворотке крови выявляется статистически достоверное снижение его концентрации у больных, страдающих задержкой роста, вызванной недостаточностью секреции СТГ. Так, у обследованных нами 68 больных содержание гормона роста в сыворотке крови было достоверно ниже и составило 1,34±0,29 нг/мл при норме 3,82±0,2 нг/мл. Базальное и однократное определение СТГ малоинформативно, поэтому для подтверждения диагноза необходимо проведение различных проб, направленных на стимуляцию секреции гормона роста. Известно, что многие физиологические (сон, физическая нагрузка, специфические компоненты пищи-белки) и фармакологические (инсулин, клонидин, L-дофа и др.) факторы стимулируют высвобождение СТГ из гипофиза. Механизм этой стимуляции различен. Многие вещества оказывают свое влияние через взаимодействие с рецепторами нейротрансмиттеров на уровне гипоталамуса и последующим вовлечением соматостатина или соматолиберина. Многие агонисты a- и b-рецепторов, как и дофаминергические и серотонинергические агонисты стимулируют высвобождение СТГ, тогда как антагонисты соответствующих рецепторов угнетают секрецию гормона роста.

Проба с инсулином. Инсулин вводят внутривенно из расчета 0,075-0,1 ЕД на 1 кг массы тела с последующим определением уровня гликемии и СТГ каждые полчаса (0; 30; 60; 90; 120 мин; можно дополнительно взять пробы крови через 15 и 45 мин). При адекватной гипогликемии (содержание глюкозы в крови через 30 мин ниже 2,2 ммоль/л или 40 мг/100 мл), сопровождающейся слабой потливостью, у здоровых детей наблюдается подьем уровня СТГ выше 35-40 нг/мл, в то время как у больных с недостаточностью секреции гормона роста концентрация СТГ не поднимается выше 5 нг/мл. Пик выброса СТГ отмечается на 60-й минуте. Следует иметь в виду, что многие больные, страдающие недостаточностью секреции СТГ, имеют повышенную чувствительность к инсулину и у них при введении указанных доз инсулина может развиваться глубокая гипогликемия, для купирования которой необходимо вводить внутривенно глюкозу и гидрокортизон.

Проба с клонидином (клофелином). Клонидин относится к a-адренергическим агонистам и является одним из самых сильных стимуляторов СТГ. Препарат назначают внутрь из расчета 0,15 мг/м2, пробы крови берут через каждые 30 минут (0; 30; 60; 90; 120; 150 мин). Пик выброса СТГ наблюдается на 90-120-й минуте после приема препарата. Клонидин можно назначать внутривенно из расчета 0,2 мкг на 1 кг массы тела. Инфузия проводится медленно в течение 10 минут. При этом максимальное высвобождение СТГ наблюдается на 30-й минуте. К побочным эффектам при проведении пробы относятся сонливость и артериальная гипотензия.

Проба с L-аргинином. L-аргинин монохлорид является одной из аминокислот, обладающих наиболее сильным стимулирующим влиянием на секрецию гормона роста. Для проведения пробы применяется 10% раствор L-аргинина монохлорида, который вводят внутривенно в виде инфузии в течение 30 мин. Взрослому вводится доза из расчета 30 г сухого порошка, а ребенку или больному, страдающему недостаточностью секреции СТГ, доза аргинина монохлорида определяется из расчета 0,5 г на 1 кг массы тела. Пробы крови берут через 30 минут в течение 3 часов (0; 30; 60; 90; 120; 150 мин). Пик секреции СТГ на 60-й минуте. В период инфузии аргинина может наблюдаться умеренная гипогликемия и покраснение лица.

Проба с L-дофа. Дофаминергический агонист назначают внутрь из расчета 10 мг/кг (125 мг при массе тела 15 кг; 250 мг – при массе тела 17-29 кг и взрослым – 500 мг). Пробы крови берут через каждые 30 мин в течение 3 часов (0; 30; 60; 90; 120; 150 мин). Пик секреции СТГ наблюдается на 60-120-й минуте. Побочные действия: тошнота, рвота, головная боль. Повышение ответа СТГ на прием L-дофа наблюдается при предварительном приеме обзидана (индерала) из расчета 0,75 мг на 1 кг массы, но не более 40 мг.

Проба с глюкагоном. Глюкагон в дозе 100 мкг/м2 (максимально – 1 мг; для детей 0,5 мг и 1,5 мг для лиц с массой тела свыше 90 кг) вводится подкожно или внутримышечно. Пробы крови берут через 30-минутные интервалы (0; 30; 60; 90; 120; 150; 180, 210 и 240 мин). Пик секреции СТГ наблюдается на 120-180-й минуте.

Проба с соматолиберином. Соматолиберин в дозе 100 мкг (для детей из расчета 1-1,5 мкг/кг массы) вводят внутривенно и пробы крови берут через каждые 30 минут на протяжении 2 часов (две пробы через 15 мин при “0”; 15; 30; 45; 60; 75; 90; 105; 120 мин). Пик повышения СТГ наблюдается на 30-60-й минуте.

Проба с галанином. Галанин в дозе 15 мкг/кг в виде внутривенной инфузии вводят в течение 60 минут. Уровень СТГ определяется до и каждые 30 минут в течение 2 ч. Галанин увеличивал высвобождение гормона роста у 8 здоровых добровольцев до 317±74 мкг/л•ч по сравнению с инфузией физраствора – 93±21 мкг/л•ч (E. Ghigo и соавт., 1991). Секреция пролактина и инсулина при этом не изменялась. Кроме того, галанин потенцировал влияние аргинина на высвобождение СТГ и пролактина, что свидетельствует о различных механизмах его действия на уровне гипоталамуса.

Для диагностики недостаточности секреции СТГ, как правило, применяется не менее 2 приведенных стимулирующих тестов. Отмечено, что почти в 25% случаев при проведении указанных проб имеют место ложноположительные результаты, чем и вызвана необходимость проведения нескольких стимулирующих секрецию СТГ проб. Кроме того, у 10% практически здоровых лиц при проведении одной из проб отсутствует адекватное повышение содержания гормона роста, что свидетельствует об уменьшении резервов СТГ в гипофизе. Помимо этого, желательно определение ритма секреции СТГ, особенно в период сна. В 3-4-ю стадию сна (обычно через 90 минут после засыпания) содержание гормона роста в сыворотке крови значительно повышается, у больных же с недостаточностью секреции СТГ оно отсутствует. Возможно определение секреции в ответ на физическую нагрузку. После 10-15 мин физической нагрузки (велоэргометр, подъем по лестнице и др.) у практически здоровых лиц содержание гормона роста в сыворотке крови достоверно повышается через 20-40 мин по сравнению с исходным уровнем. У практически здоровых лиц уровень СТГ в сыворотке крови при проведении перечисленных проб повышается выше 10 нг/мл, что исключает наличие недостаточности секреции СТГ. Повышение концентрации гормона роста в ответ на стимуляцию до 5-7 нг/мл свидетельствует о “тотальной”, а от 7 до 10 нг/мл – о “частичной”недостаточности СТГ.

Показано, что небольшое количество СТГ экскретируется с мочой. Разработка чувствительных методов определения СТГ позволила использовать этот метод для скрининга недостаточности секреции СТГ. Простота метода (определение СТГ в утренней порции мочи) позволяет получать динамические данные о секреции гормона роста, что способствует более точной диагностике указанной патологии.

Ранее указывалось, что уровень ИФР 1 и ИФР 2 в сыворотке крови является интегрированным показателем и лучше коррелирует с данными секреции СТГ по сравнению с другими показателями. Содержание ИФР 1 и его основного связывающего белка (ИФР 1 связывающий белок 3-го типа) отражает не только абсолютный уровень СТГ в крови, но и его биологическую активность. Определение концентрации этих показателей особенно ценно при таких нарушениях, как синдром Ларон или состояния, при которых секретируется биологически неактивный СТГ. ИФР 1 связывающий белок является СТГ-зависимым. Для дифференциальной диагностики проводят пробу с введением СТГ в течение 5 дней. При синдроме Ларон уровень ИФР 1 и его связывающего белка 3-го типа не изменится после пробной терапии СТГ, тогда как при других видах недостаточности СТГ будет достоверное повышение указанных показателей. Кроме того, дополнительное определение концентрации ИФР 2 в сыворотке крови подтверждает наличие недостаточности СТГ.

Недостаточность секреции СТГ следует дифференцировать от задержки и нарушений роста, вызванных различными причинами: 1) семейный низкий рост; 2) конституционально замедленный рост с задержкой полового развития или без нее; 3) хромосомные болезни (синдром трисомии, агенезия и дисгенезия гонад, синдром Шерешевского-Тернера и др.); 4) нарушения формирования костей (ахондроплазия; гипохондроплазия; синдром множественной эпифизарной дисплазии; заболевания позвоночника; псевдогипопаратироз и псевдопсевдогипопаратироз); 5) примордиальный нанизм; 6) эндокринные нарушения (первичный гипотироз, врожденная гиперплазия коры надпочечников, синдром Мориака – тяжелый инсулинодефицитный плохо компенсируемый диабет детского возраста, синдром Иценко-Кушинга детского возраста, опухоли коры надпочечников, медикаментозный гиперкортицизм, заболевания, характеризующиеся избыточным образованием эстрогенов или андрогенов и ранним закрытием зон роста).

Задержка роста наблюдается при заболеваниях печени (уменьшается количество клеток, секретирующих ИФР 1 и ИФР 2; уровень их в сыворотке крови снижен, а СТГ-повышен) и почек (азотемия блокирует механизм синтеза ИФР 1 в печени), при недостаточном белковом питании (низкий уровень ИФР 1 и высокий уровень СТГ в сыворотке крови; при возобновлении нормального питания эти взаимоотношения нормализуются).

Выше указывалось, что психосоциальный (депривационный) нанизм характеризуется транзиторной или функциональной недостаточностью СТГ и возврат к нормальному полноценному питанию и соответствующей психосоциальной обстановке восстанавливает и нормализует секрецию гормона роста и скорость роста таких больных. Причем в последнее время различают депривационный синдром 1-го и 2-го типа. В патогенезе депривационного синдрома 1-го типа большее значение имеет компонент питания, тогда как для депривационного синдрома 2-го типа – психосоциальный компонент.

Дифференциально-диагностические признаки некоторых видов низкорослости приведены в табл. 3

Таблица 3

Дифференциально-диагностические данные при различных видах низкорослости

Лечение. При задержке роста, вызванной недостаточностью секреции СТГ, терапия направлена на увеличение роста больных (пожизненная заместительная терапия препаратами гормона роста) и коррекцию в случае наличия недостаточности секреции других тропных гормонов гипофиза. Необходимо назначение комплексной общеукрепляющей терапии, включающей полноценное питание с нормальным содержанием белков животного происхождения, овощей, фруктов. Показаны витамины, препараты кальция и фосфора. Следует обеспечить больным труд и учебу в соответствии с их физическим развитием, а также полноценный отдых.

Патогенетической является терапия гормоном роста человека, которая проводится пожизненно. До 1984-1986 гг. для этих целей использовался СТГ человека, полученный из гипофизов человека путем сложной химической экстракционной процедуры. В 1984 г. в Стенфордском университете скончался больной 20 лет, который с 3 до 17 лет лечился гормоном роста человека, полученным из гипофиза. Смерть наступила через 6 месяцев после появления первых неврологических признаков и атаксии. На аутопсии была диагностирована болезнь Крейцфельда-Якоба. В 1985 г. было опубликовано еще 3 летальных исхода (2 в США и 1 – в Великобритании), что послужило сигналом к детальному рассмотрению всех вопросов, связанных с применением СТГ человека, полученного из гипофизов человека. Результатом явилось запрещение клинического применения гормона роста, полученного из гипофизов человека, и с этого времени для лечения задержки роста используется только СТГ человека генноинженерной технологии. По данным S.D. Frasier и T.P. Foley (1994), к 1993 г. в мире было опубликовано 51 наблюдение, в которых больные длительное время получали гормон роста человека гипофизарного происхождения и которые скончались от болезни Крейцфельда-Якоба.

Гормон роста человека рекомбинантной (генноинженерной) технологии производства обычно назначается в дозе 0,05 мг/кг массы тела (или 0,1 ЕД/кг) 3 раза в неделю в виде подкожных или внутримышечных инъекций. Показано, что скорость всасывания и исчезновения введенного СТГ одинакова, а болезненность, сопровождающая инъекции СТГ, меньше при подкожном его введении. Поэтому более приемлемо подкожное введение препарата. На фоне такой терапии скорость роста увеличивается до 8-12 см в год по сравнению с 3,5-4 см, которые, как правило, наблюдаются до начала терапии СТГ. Правда, спустя 1-1,5 года от начала лечения скорость роста снижается и составляет 6-7 см в год. В последние годы показано, что скорость роста увеличивается и поддерживается на достаточном уровне при более интенсивной терапии: 0,05 мг/кг ежедневно вместо 3 раз в неделю. Такая тактика обусловлена подтверждением установленной многочисленными исследованиями связи “доза СТГ-ростовой эффект”. Ускорение роста при этом не сопровождается увеличением побочных эффектов. Некоторые авторы рекомендуют производить расчет дозы не на 1 кг массы тела, а на 1 м2 поверхности тела. Так, M. A. Preece (1990) рекомендует простую формулу, т.е. доза гормона на 1 м2 поверхности тела = 27 х дозу/кг массы тела. В период пубертата потребность в анаболических гормонах увеличивается, поэтому некоторые авторы справедливо считают, что в этот период дозу вводимого СТГ необходимо увеличивать в 1,5-2 раза. Для облегчения дозирования и введения СТГ в последнее время разработаны инъекционные шприц-ручки (подобные шприц-ручкам для введения инсулина). Фирма “Ново-Нордиск” (Дания) производит СТГ человека – нордитропин и шприц-ручки для его введения – ”Нордиджэкт Пэн”. Фирма ‘Каби Фармация” (Швеция) выпускает гормон роста человека-генотропин и шприц-ручки для его введения “Каби Пэн”. Помимо этого, гормон роста человека также рекомбинантной ДНК-технологии производят фирмы “Элай Лилли” (США) – хуматроп и “Арэс-Сероно” (Швейцария) – сайзен. Перечисленные препараты СТГ человека прошли клинические испытания в России и рекомендованы для клинического использования. Лечение гормоном роста человека относится к очень дорогому виду терапии. Стоимость 1 мг препарата составляет 40-50 ам. долларов. Зарубежные специалисты подсчитали, что ежегодно расходы на лечение одного больного составляют от 20 до 35 тыс. долларов. Хотя терапия гормоном роста не сопровождается серьезными побочными явлениями, тем не менее следует иметь в виду, что терапия СТГ может вызвать рост различных опухолей. В Японии зафиксировано увеличение частоты лейкемии у лиц, получающих лечение гормоном роста человека. Длительное время разрабатывались новые лекарственные формы для введения различных пептидных гормонов (инсулин, гормон роста и др.) альтернативными путями (интраназально, прием внутрь и др.), помимо традиционного парентерального пути введения. В последние годы опубликованы результаты успешных клинических исследований по применению различных препаратов в виде спрея. L. Hedin и соавт. (1993) успешно применили гормон роста человека в виде интраназального спрея. Рекомбинантный СТГ человека с усилителем (тауро-24, 25-дигидрофузидат натрия) проницаемости для слизистой носа применяли в дозе 0,2; 0,4 и 0,8 МЕ/кг массы тела. Все 3 интраназальных дозы СТГ приводили к повышению уровня гормона роста в сыворотке крови с пиком его уровня через 30 мин с последующим снижением до исходного уровня в течение 2-3 ч. Эти данные позволяют надеяться на прогресс в недалеком будущем в лечении заболеваний, связанных с недостаточностью секреции гормона роста.

В течение нескольких десятилетий для лечения больных с недостаточностью СТГ широко применялись анаболические стероиды. Лечебные дозы анаболических стероидов у некоторых больных повышали концентрацию СТГ в сыворотке крови, и нами (М.И. Балаболкин и Н.А. Зарубина, 1966) было высказано предположение, что в механизме ростового действия анаболических стероидов принимает участие эндогенный гормон роста, секреция которого усиливается под влиянием лечения. Хотя анаболические стероиды обладают незначительным андрогенным эффектом, тем не менее при длительном их применении у девочек могут наблюдаться признаки вирилизации, которые быстро проходят после отмены препарата. Однако появление методов получения соматотропного гормона гипофизарного, а затем генноинженерного происхождения, обладающих более выраженным ростстимулирующим действием, вытеснило анаболические стероиды из перечня средств, используемых в широкой клинической практике.

Успешный синтез соматолиберина позволил применять его как для диагностики недостаточности секреции СТГ, так и для лечения задержки роста, вызванной недостаточностью секреции соматолиберина. Еще в 1984 г. K. Tanako и соавт. показали, что у 11 из 24 больных с недостаточностью секреции СТГ имело место повышение его концентрации выше 5 нг/мл в ответ на введение соматолиберина, что указывало на гипоталамическую природу заболевания. В последующие годы были опубликованы результаты длительного применения соматолиберина в виде подкожных инъекций или постоянной пульсирующей терапии (P. Rochicchioli и соавт. 1986; M. Thorner и соавт., 1985) у таких больных, которые оказались очень обнадеживающими. Однако скорость роста у этих больных была достаточной, но несколько ниже по сравнению с лечением СТГ. Видимо, длительное применение соматолиберина приводило, по мнению авторов, к гиперстимуляции соматотрофов. Также существенной является и экономическая причина, так как стоимость соматолиберина значительно выше, чем гормона роста.

Генноинженерный ИФР 1 показан для лечения задержки роста больных, страдающих синдромом Ларон, которые не отвечают на СТГ. Клинический опыт применения этого препарата оказался эффективным (Z. Laron и соавт. 1992).

В 1984 г. было синтезировано несколько аналогов энкефалина, которые селективно симулировали секрецию гормона роста. Один из таких аналогов энкефалина, названный СТГ-высвобождающим пептидом-6, обладал выраженной способностью in vitro и in vivo стимулировать секрецию гормона роста. В последующем этот пептид получил название гексарелина. E. Ghigo и соавт. (1994) показали, что гексарелин при изучении его активности на добровольцах при внутривенном, подкожном, интраназальном введении и приеме внутрь обладал способностью стимулировать высвобождение гормона роста. При внутривенном введении способность гексарелина к стимуляции СТГ была в 2 раза выше по сравнению с соматолиберином. Интраназальное введение СТГ в дозе 20 мкг/кг массы тела способствовало повышению уровня гормона роста в сыворотке крови, сравнимое с тем, что наблюдалось после внутривенного введения гексарелина в дозе 1 мкг/кг массы тела. S. Loche и соавт. (1995), используя гексарелин у лиц, страдающих ожирением, задержкой роста и гипопитуитаризмом, установили, что повышение уровня гормона роста в сыворотке крови указанных больных было значительно выше, чем при введении соматолиберина.

C.Y. Bowers (1993) указывает, что СТГ-высвобождающий пептид-6 стимулирует секрецию СТГ механизмом, который не опосредуется ни через рецепторы к соматолиберину, ни через опиоидные рецепторы, так как сигнальные механизмы при этом отличаются от тех, которые опосредуют действие соматолиберина. Были выявлены специфические гипоталамические места связывания для этого пептида. В этой же лаборатории было установлено, что СТГ-высвобождающий пептид-6 влияет на высвобождение гормона роста синергически с соматолиберином. Если соматолиберин не эффективен при приеме внутрь, то СТГ-высвобождающий пептид-6 оказывает биологическое влияние и при приеме через рот. Гексарелин является аналогом СТГ-высвобождающего пептида-6, в молекуле которого D-триптофан замещен на его 2-метил дериват. Он более стабилен к ферментам, химикалиям, окислительной деградации, что увеличивает его биодоступность. V. Locatelli и соавт. (1994) показали, что СТГ-высвобождающий пептид-6 является сильным стимулятором экспрессии гена СТГ у соматолиберин-депривационных новорожденных крыс. Применение в клинике в течение 1-3 дней СТГ-высвобождающего пептида-6 приводило к усилению пульсирующего высвобождения СТГ. Таким образом, СТГ-высвобождающие пептиды увеличивают синтез гормона роста, его высвобождение и спонтанную секрецию. Возможность применения этих пептидов внутрь per os позволяет использовать их в диагностике и лечении задержки роста различной этиологии.

Недостаточность секреции гормона роста в 10-15% случаев сопровождается явлениями гипотироза различной степени выраженности, что диктует необходимость применения тироидных гормонов. Препаратом выбора является L-тироксин, который назначают из расчета 2-3 мкг/кг или около 100 мкг/м2 поверхности тела. Дозы препарата подбирают индивидуально, постепенно повышая их до получения эутироидного состояния и нормального уровня Т3 и Т4 в сыворотке крови.

В случаях недостаточности АКТГ требуется заместительная терапия глюкокортикоидами в дозе около 6-10 мг/м2. При этом следует иметь в виду, что глюкокортикоиды снижают ростусиливающую активность гормона роста. При стрессовых состояниях (травма, операция и др.) суточная доза глюкокортикоидов должна быть увеличена.

Снижение и недостаточность секреции гонадотропинов требует соответствующей заместительной терапии. У девочек при костном возрасте 11-12 лет назначают энитил-эустрадиол в суточной дозе 0,1 мкг/кг внутрь; у мальчиков такого же возраста рекомендуют тестостерон внутримышечно из расчета 50-100 мг/м2 поверхности тела в месяц. L. Adan и соавт. (1994) установили, что рост мальчиков с конституциональной задержкой пубертата зависит от объема тестикул и уровня тестостерона в плазме крови, но не от уровня СТГ, ИФР 1 или уровня белка-3, связывающего ИФР 1. Уровень тестостерона в плазме крови, необходимый для ускорения роста, должен быть выше 3,5 нмоль/л. Это соответствует результатам работы G.B. Kletter и соавт. (1993), которые установили, что в период пубертата у мальчиков наивысшая скорость роста сочеталась с индексом объема тестикул 9,6±0,3 см2 и уровнем тестостерона в плазме – 6,6±0,7 нмоль/л. У некоторых мальчиков с гипопитуитаризмом при обследовании выявляется микропенис. L. Underwood и J. Van Wyk (1994) рекомендуют назначать тестостерон энантат по 50 мг внутримышечно однократно и оценивать результат через месяц. Если рост полового члена незначительный, то следует повторить указанную дозу тестостерона еще 2-3 раза.

Что касается девочек, то и у них небольшое увеличение эстрадиола в плазме ускоряет скорость роста в пубертатном периоде. Исследования ряда авторов четко показывают, что половые стероиды имеют наибольшее влияние на инициацию ускорения пубертатного роста по сравнению с СТГ или ИФР 1.

Помимо назначения половых стероидов, целесообразно назначение гонадотропинов. Мальчикам назначают хорионический гонадотропин в дозе 1000-1500 ЕД 2-3 в неделю в течение 3 мес с последующим перерывом на 8-9 мес. При этом происходит стимуляция интерстициальных эндокриноцитов (гландулоцит яичка, клетки Лейдига) и увеличение секреции андрогенов. При неполном эффекте от применения хорионического гонадотропина назначают метилтестостерон в дозе 5 мг в день сублингвально или препараты тестостерона внутримышечно 25 мг, каждые 15 дней, которые не уменьшают (ингибируют) финальный рост.

Девочкам в возрасте старше 16 лет лечение эстрогенами и препаратами гестагенного действия начинают циклами. В течение первых 16-20 дней каждого месяца применяют эстрогены (микрофоллин по 20 мкг в день или этинилэстрадиол по 0,05-0, 1 мг 2 раза в день), а во второй фазе цикла – гестагенные препараты (прогестерон по 5-10 мг в день внутримышечно или прегнин по 10-30 мг под язык 3 раза в день).

После закрытия зон роста больным гипогонадизмом рекомендуются половые гормоны в терапевтических дозах. Больным мужского пола назначают препараты тестостерона пролонгированного действия: сустанон-250 по 1 ампуле 1 раз в 3-4 недели, тестостерон пропионат по 50 мг 2-3 раза в неделю, тестенат 100 мг 1 раз в 7-10 дней.

Больным женского пола проводят циклическую терапию половыми гормонами, как указано выше, но при этом увеличивают дозу эстрогенов: этинилэстрадиол (микрофоллин) по 50-100 мкг в день или 1 мл 0,1% раствора эстрадиола дипропионата через 2-3 дня внутримышечно. При такой терапии у больных как мужского, так и женского пола появляются вторичные половые признаки. Эта терапия проводится длительно в течение многих лет, а у женщин – вплоть до наступления климакса.

Необходимо подчеркнуть, что при лечении СТГ следует избегать применения глюкокортикоидов, так как они полностью блокируют ростовое действие СТГ. Только при выраженной гипогликемии и других проявлениях недостаточности коры надпочечника необходимо назначать небольшие дозы кортикостероидов.

Следует отметить, что эффект от терапевтических доз СТГ отсутствует или незначительно выражен при лечении больных, страдающих синдромом Шерешевского-Тернера, а также при конституциональной низкорослости, рахите, резистентном к витамину D, дисплазии метафизов, уремии, ахондроплазии, нейрофиброматозе.

Прогноз. Зависит от этиологии заболевания.

Лечение больных, страдающих недостаточностью СТГ, длительное и должно проводиться с учетом их физического состояния и психики. Как правило, на фоне увеличения роста и развития организма под влиянием комплексной терапии изменяется и психическое состояние больных. Лечащий врач должен помочь пациентам в выборе профессии, учитывая, что, несмотря на замедление физического развития, интеллект, как правило, сохранен.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ СЕКРЕЦИИ ПРОЛАКТИНА

Пролактин человека представляет собой полипептидную цепь, состоящую из 199 аминокислотных остатков (мол. м. около 23 кДа). Около 16% аминокислотных остатков пролактина имеют гомологию со структурой молекулы СТГ. Ген, ответственный за синтез пролактина, локализуется на 6-й хромосоме. Пролактин секретируется в лактотрофах передней доли гипофиза, которые составляют от 11 до 29% от всего клеточного состава аденогипофиза. Установлено, что в нормальном гипофизе содержится от 50 до 200 мкг пролактина (в среднем 100 мкг, т.е. почти в 50 раз меньше, чем СТГ). Гиперплазия лактотрофов и соответствующая гиперсекреция пролактина наблюдается при беременности, первичном гипотирозе, избытке эстрогенов, СТГ, пролактин и хорионический соматомаммотропин (плацентарный лактоген) имеют большую степень гомологии. Исследования, проведенные в последние годы, позволили разделить семейство СТГ-пролактин на две большие группы: семейство СТГ и семейство пролактина. Как уже отмечалось, гены СТГ и пролактина локализуются на различных хромосомах. У человека к семейству СТГ относятся 5 генов: собственно гипофизарный ген СТГ и 4 гена, которые экспрессируются в плаценте; хорионический соматомаммотропин A, B и L типа, а также СТГ-вариант или GH-V. У животных выявляется 8-9 генов, имеющих отношение к пролактиноподобным пептидам (лактогены, комплексирующиеся с рецепторами пролактина, и нелактогены, не взаимодействующие с соответствующими рецепторами). У человека пролактин кодируется единственным геном, экспрессирующим в гипофизе. Однако R. Novak и соавт. (1993) обнаружили, что лейомиомы матки (доброкачественная опухоль матки из гладкомышечных клеток) секретируют пролактин, идентичный по иммунологическими хроматографическим характерстикам гипофизарному пролактину. Эти клетки способны экспрессировать ген пролактина, причем мРНК пролактина лейомиомы на 150 kb длиннее гипофизарной мРНК за счет дополнительного некодирующего экзона. Леупролид (агонист гонадолиберина) не ингибировал, а инсулин угнетал секрецию пролактина в культуре клеток лейомиомы. Это позволило авторам работы высказать предположение о том, что пролактин в матке действует как фактор роста для гладкомышечных клеток. На 22-28-й день менструального цикла децидуальные клетки эндометрия секретируют пролактин. Пролактиновая кДНК, клонированная из децидуальной хорионической оболочки матки, почти идентична (за исключением четырех “немых” нуклеотидов) гипофизарному пролактину.

В крови пролактин находится в нескольких изоформах. Основная или мономерная форма c мол. м. 23 кДа; димерная форма – 48-56 кДа и полимерная форма – 150 кДа. Считается, что димеры конвертируются в биологически активную, мономерную форму. Полимерная форма пролактина обладает небольшой активностью, что объясняет отсутствие клинических признаков гиперпролактинемии (нормальные менструации и отсутствие галактореи) у больных, в сыворотке которых определяется такая форма пролактина. Помимо этого, выявлена еще одна изоформа пролактина с мол. м. 16 кДа, которая образуется в молочной железе в результате воздействия кислых протеаз и освобождения одного дисульфидного мостика. Пролактин с мол. м. 16 кДа комплексируется рецепторами почек с высокой аффинностью, превышающей в 30 раз аффинность пролактина с мол. м. 23 кДа. Рецепторы к пролактину с мол. м.16 кДа обнаружены в печени и ткани мозга. Выявлена также гликозилированная форма пролактина с мол. м. 25 кДа, которая составляет 15-25% от всего пролактина, а биологическая активность его всего 20-24% по сравнению с негликозилированной формой. В гипофизе и сыворотке крови иногда выявляется пролактин с мол. м. 21 кДа, представляющий собой сплайсинговую форму пролактина.

Выше отмечалось, что в период эмбрионального развития передней доли гипофиза вначале экспрессируется ген, ответственный за синтез Pit-1 белка, являющегося активатором гена СТГ, пролактина и ТТГ. Мутация этого гена сопровождается недостаточностью СТГ, пролактина и ТТГ. Помимо Pit-1, в транскрипции гена пролактина участвуют эстрадиол, тиролиберин, глюкокортикоиды, дофамин, эпидермальный фактор роста и ряд вторичных мессенджеров, таких, как цАМФ, ионы кальция и диацилглицерин.

Пролактин является единственным из гормонов передней доли гипофиза, который находится под тоническим ингибирующим влиянием гипоталамуса. Это ингибирующее действие обусловлено дофамином посредством стимуляции дофаминовых рецепторов, локализованных на лактотрофах. Идентифицировано 2 типа дофаминовых рецепторов – D1 и D2. Рецепторы D1 типа стимулируют аденилатциклазу, а рецепторы D2 угнетают. Дофамин и его агонисты стимулируют D2 рецепторы, что приводит к ингибированию аденилатциклазы, уменьшению количества внутриклеточного цАМФ с соответствующим снижением высвобождения и секреции пролактина. Назначение антагонистов D2 дофаминовых рецепторов, например домперидона или церукала (метоклопрамида), приводит к повышению концентрации пролактина в крови. Стимуляция высвобождения пролактина контролируется тиролиберином, ВИП и пептидом PHM-27, который имеет близкую ВИП структуру. Выше отмечалось, что ВИП, образующийся в клетках аденогипофиза, оказывает аутокринное или паракринное действие, участвуя в регуляции секреции пролактина. Кроме того, серотонин и особенно окситоцин стимулируют секрецию пролактина. G. Nagy и соавт. (1988) cчитают, что пролактинвысвобождающим фактором является предшественник вазопрессин-нейрофизина, представляющий собой гликопептид, состоящий из 39 аминокислотных остатков. Другие исследователи (M. Mori и соавт., 1991) утверждают, что основным пролактинвысвобождающим фактором является окситоцин.

Показано, что секреция пролактина в гипофизе выявляется на 5-7-й неделе эмбрионального развития, и с 20-й недели беременности содержание пролактина прогрессивно увеличивается. К концу беременности содержание пролактина в сыворотке крови плода достигает 150 мкг/л. По мнению большинства исследователей, такая гиперсекреция пролактина индуцирована эстрогенами матери. После родов концентрация пролактина в сыворотке крови снижается и к 4-6-й неделе после родов достигает уровня, наблюдаемого у взрослых. Как известно, в период беременности и у матери отмечается значительное повышение концентрации пролактина в крови, достигая уровня 200-320 нг/мл. Пролактин в период беременности секретируется также плацентой, и его содержание в амниотической жидкости достигает высоких цифр. Концентрация пролактина в сыворотке крови взрослых женщин составляет 10-12 (до 20) нг/мл, у мужчин – ниже 10 нг/мл. Пролактин, как и другие гормоны, секретируется пульсирующим образом. В период сна секреция пролактина увеличивается (пик в середине сна) и снижается в течение дня, достигая минимальных значений к полудню (рис. 7). У человека секреция пролактина имеет четко выраженный пульсирующий характер на протяжении суток. По данным E. Van Cauter и соавт. (1981), амплитуды высвобождения пролактина повторяются каждые 95 мин, т.е. 14 за 24 ч. В период сна высота таких амплитуд наивысшая, а минимальная высота амплитуды – около полудня. Если при пролактиномах суточный ритм секреции пролактина исчезает, но пульсирующее высвобождение пролактина остается. Период полураспада пролактина в крови составляет 20-30 мин.

Биологическое действие пролактина многообразно. Исходя из локализации рецепторов к пролактину и данных по влиянию пролактина на обмен веществ, все эффекты пролактина в организме подразделяют на 7 категорий:

1) влияние на репродукцию и лактацию;

2) на водно-солевой обмен;

3) на морфогенез и рост;

4) на обмен веществ;

5) на поведенческие реакции;

6) на иммунорегуляцию и

7) на эктодерму и кожу.

У низших животных пролактин принимает активное участие в поддержании осмотического равновесия в организме. Имеются данные, что у человека пролактин тоже играет важную роль в этом процессе, предупреждая избыточную потерю натрия и воды почками, т.е. является синергистом других гормонов, ответственных за поддержание водно-электролитного обмена в организме.

Как и СТГ, пролактин стимулирует анаболические процессы в организме, а у низших животных участвует в процессах роста и метаморфоза. Одним из основных свойств пролактина является его влияние на развитие молочных желез и лактацию. Вместе с эстрогенами яичника пролактин способствует росту молочных желез, и в период беременности уровень его в сыворотке значительно повышен. В настоящее время установлено, что на рост и развитие молочных желез в период беременности большое влияние (даже больше, чем пролактин) также оказывает хорионический соматомаммотропин (плацентарный лактоген). Пролактин стимулирует образование молока в молочных железах, усиливая синтез белков молока и других компонентов. Акт сосания уже через несколько минут приводит к повышению концентрации пролактина в сыворотке крови и снижению его содержания в гипофизе. Тот же эффект можно получить и при механической стимуляции молочной железы (отсасывание молока с помощью молокоотсоса). Стимуляция молочной железы приводит к значительному повышению уровня пролактина и у нелактирующих женщин с нормальным циклом. В период лактации, особенно в первые 6 недель после родов, имеется гиперпролактинемия, которая в течение нескольких месяцев достигает нормальных цифр. Для полноценной лактации необходимо присутствие эстрогенов, прогестинов, кортикостероидов и инсулина.

Пролактин является также лютеотропным гормоном, он поддерживает существование желтого тела и образование им прогестерона. Однако роль пролактина в поддержании функции желтого тела еще полностью не ясна. Некоторые исследователи считают, что значение пролактина для поддержания активности желтого тела состоит в том, что он обеспечивает достаточный уровень пула эфиров холестерина и предупреждает индукцию ферментов, которые принимают участие в катаболизме холестерина.

У некоторых животных (крысы) пролактин оказывает как лютеотропное влияние, так и спустя определенное время лютеолитическое действие (способствует разрушению и обратному развитию желтого тела).

Регуляция секреции пролактина осуществляется гипоталамусом в основном посредством дофамина и тиролиберина (см. ”Гормоны гипоталамуса”). Помимо этого, многие факторы внешней и внутренней среды значительно влияют на секрецию пролактина.

В физиологических условиях стимуляция высвобождения пролактина наблюдается во время сна, стресса, физической нагрузки, акта сосания, полового сношения (у женщин), в период беременности, приема белковой пищи.

Среди многочисленных соединений, влияющих на уровне гипоталамуса на высвобождение пролактина, большое внимание уделяется ВИП. Концентрация этого гормона в области срединного возвышения гипоталамуса человека наивысшая по сравнению с другими областями ЦНС. Внутривенная инфузия ВИП у человека приводит к высвобождению пролактина. Более того, высвобождение пролактина в ответ на введение серотонина опосредуется через ВИП. В клетках передней доли гипофиза ВИП исключительно комплексируется с соответствующими рецепторами, локализованными на лактотрофах, приводя к повышению уровня аденилатциклазы и цАМФ с последующим повышением высвобождения пролактина и транскрипции гена. Эпидермальный фактор роста также увеличивает транскипцию гена пролактина. Однако фактор роста фибробластов повышает чувствительность лактотрофов к тиролиберину. В течение многих лет обсуждаются вопросы патогенеза гиперпролактинемии, наблюдаемой при гипотирозе, и большинство исследователей придерживались мнения, что это является следствием повышения уровня тиролиберина. Ревизия этих взаимоотношений позволяет считать, что состояние гипотироза не приводит к повышению высвобождения гипоталамического тиролиберина. Правда, недавно появились работы, показывающие, что транскрипция гена тиролиберина увеличивается при гипотирозе. Гиперпролактинемия при гипотирозе объясняется снижением высвобождения гипоталамического дофамина и снижением чувствительности, а возможно, и количества рецепторов к дофамину на лактотрофах.

Стимулируют секрецию пролактина также эстрогены, пероральные контрацептивы, гипогликемия, дофаминовые антагонисты (фенотиазины, метоклопрамид), серотонинергические агонисты (5-гидрокситриптофан), адренергические ингибиторы (резерпин, a-метилдофа), опиаты (аналоги энкефалина, морфин). Циметидин, блокатор гистаминовых Н2-рецепторов, как и гистамин, стимулирует высвобождение пролактина из гипофиза.

Секреция пролактина угнетается дофаминергическими агонистами (l-дофа, апоморфин, дофамин, бромокриптин), серотониновыми антагонистами (метизергид). Водная нагрузка снижает уровень пролактина в сыворотке крови на 50% и более и в отсутствие дофаминовых агонистов (l-дофа, парлодел) может использоваться в дифференциальной диагностике гиперпролактинемии.

Таким образом, действие пролактина в организме многообразно и некоторые его эффекты сходны с влиянием СТГ. Рецепторы к пролактину обнаружены не только в плазматических мембранах, но также в эндосомах, аппарате Гольджи. В печени и в молочной железе лактирующих крыс большая часть рецепторов к пролактину локализуется во внутриклеточных мембранах (J. Djiane и соавт., 1982). У млекопитающих доказана локализация рецепторов к пролактину в следующих органах: молочной железе (в нормальной, опухолевой ткани, молоке), яичниках (клетки гранулезы, желтое тело), матке, плаценте, яичках (клетки Лейдига, сперматиды), придатках яичка, семенных пузырьках, простате (нормальная и опухолевая ткань), печени, глазах (фоторецепторы сетчатки, хороидная оболочка), лимфатических и иммунных клетках (тимус, тимоциты, лимфоциты, эритроциты, нейтрофилы), ЦНС (гипоталамус, черная субстанция, хороидное сплетение), надпочечниках, почках, кишечнике, островках поджелудочной железы. Как указано выше, гены, ответственные за синтез рецепторов к пролактину и СТГ, локализуются на 5-й хромосоме (5p13-14). В семью рецепторов СТГ/пролактин включают кроме двух указанных рецепторы к различным цитокинам (интерлейкин-2 или ИЛ-2; ИЛ-3; ИЛ-4; ИЛ-5; ИЛ-6; ИЛ-7; гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор). Полагают, что имеется две подгруппы рецепторов к пролактину – короткая и длинная форма (транскрипты 2,5-3 kb и 7,3 kb). Рецепторы к пролактину и СТГ, как и их мРНК, подвержены регуляции через концентрацию соответствующих гормонов. Если СТГ вызывает повышение количества (“up-regulation”) рецепторов как к СТГ, так и к пролактину, то пролактин стимулирует увеличение только своих собственных рецепторов. И, наоборот, высокие концентрации этих гормонов вызывают снижение (“down-regulation”) количества рецепторов через уменьшение экспресии соответствующего гена.

БОЛЕЗНЬ ИЦЕНКО-КУШИНГА

Болезнь Иценко-Кушинга – гипоталамо-гипофизарное заболевание, клиническая картина которого обусловлена повышенным образованием кортикостероидов, в основном глюкокортикоидов, гиперплазированными под влиянием высокой секреции АКТГ надпочечниками. Повышенное образование глюкокортикоидов может быть следствием различных патогенетических механизмов, но клинические проявления при этом будут одинаковыми вне зависимости от причины, вызвавшей гиперсекрецию кортикостероидов. Поэтому в клинической практике врач встречается с синдромом Иценко-Кушинга, который подразделяется исходя из патогенеза на:

1) болезнь Иценко-Кушинга, обусловленную первичным повышением секреции АКТГ гипофизом;

2) опухоли коры надпочечников – аденоматоз, аденома, аденокарцинома;

3) АКТГ- или кортиколиберин эктопированный синдром и

4) ятрогенный или медикаментозный синдром.

В 80-85% случаев развитие синдрома гиперкортизолизма (повышенного образования кортизола) связано с повышением секреции АКТГ гипофизом, чаще всего микроаденомой. У остальных 18-14% больных заболевание развивается вследствие первичного поражения коры надпочечников. На долю АКТГ- или кортиколиберин эктопированного синдрома приходится 1-2% случаев. Что касается медикаментозного синдрома Иценко-Кушинга, то его частота зависит от профессионализма врачей, применяющих для лечения различных системных заболеваний глюкокортикоиды.

В 1932 г. Кушинг описал клиническую картину данного заболевания, связав его с базофильной аденомой гипофиза, которая была обнаружена у описанных им больных. Однако значительно раньше, в 1924 г., отечественный невропатолог Н.М. Иценко опубликовал свои наблюдения больных, клиническая картина заболевания которых характеризовалась изменением очертаний лица с багровоцианотичной его окраской, перераспределением жира, “мраморностью” кожных покровов, наличием атрофических стрий на передней стенке живота и в области бедер, повышением артериального давления и нарушением менструального цикла. При патологоанатомическом исследовании были обнаружены изменения в области серого бугра, супраоптического и паравентрикулярного ядер и в других отделах гипоталамуса. Выявленные изменения позволили Н.М. Иценко считать, что поражение гипоталамической области является ведущим в патогенезе описанного синдрома. Отечественные эндокринологи В.Г. Баранов, Е.А. Васюкова рассматривали болезнь Иценко-Кушинга как церебрально-гипофизарное заболевание, в то время как за рубежом до последнего времени оно трактовалось как гипофизарное. Лишь в последние годы было убедительно показано, что функция гипофиза находится под контролем гипоталамического и других отделов ЦНС. Предположения Н.М. Иценко о вовлечении гипоталамуса в патогенез заболевания полностью подтвердились, поэтому данное заболевание справедливо следует называть болезнью Иценко-Кушинга.

Этиология патогенез. Причина болезни Иценко-Кушинга не установлена. В ряде случаев заболевание развивается после травмы головного мозга, нейроинфекции, беременности, которые могут быть возможной причиной нарушения контроля секреции АКТГ. Болезнь Иценко-Кушинга встречается с частотой 1:1 млн. населения в год и в 3-8 раз чаще встречается у женщин. Заболевание часто начинается в период полового созревания, после родов и абортов, что может быть объяснено “ранимостью” гипоталамических и других отделов ЦНС в эти периоды наибольшей функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Многие зарубежные исследователи считают болезнь Иценко-Кушинга гипофизарным заболеванием, в основе которого лежит аденома из клеток, секретирующих АКТГ. Чаще это базофильные (в соответствии с прежними классификациями аденом гипофиза) аденомы, но нередко они имеют все морфологические признаки хромофобных аденом. Обнаружение аденом гипофиза с помощью традиционных методов диагностики лишь у 10-15% лиц, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, связано, очевидно, с отсутствием высокоинформативных методов выявления аденом небольших размеров, еще не деформирующих стенки турецкого седла. Применение томографии, ангиографии, компьютерной и МР-томографии позволило выявлять опухоли гипофиза в стадии микроаденом, что увеличивает процентное отношение больных с аденомой гипофиза.

В этой связи необходимо отметить, что наличие микроаденомы еще не указывает на гипофизарную природу заболевания. Показано, что развитие микроаденомы может проходить через стадию гиперплазии соответствующих клеток передней доли гипофиза. Кроме того, даже при патологоанатомическом исследовании аденома диагностируется не у всех больных. Так, В.Б. Зайратьянц (1975) обнаружил аденому гипофиза у 38 из 54 больных с болезнью Иценко-Кушинга. Размеры аденом не превышали 0,5-0,7 см. Они четко отграничивались от окружающей ткани и располагались, как правило, в толще передней доли гипофиза, не вызывая структурных изменений. Кроме того, базофильные аденомы в 5-7% случаев встречаются на вскрытии при отсутствии клинических признаков гиперсекреции АКТГ. Даже при использовании современных методов диагностики (компьютерной и МР-томографии) микроаденом у 18-46% больных с болезнью Иценко-Кушинга гипофизарные опухоли не выявляются (T. Mampalam и соавт., 1988; G.F.M. Pieters и соавт., 1989; E. Oldfield и соавт., 1991).

Гипоталамическая природа болезни Иценко-Кушинга подтверждается тем, что при этом заболевании нарушается секреция не только АКТГ, но и других гормонов.

При болезни Иценко-Кушинга секреция гормона роста угнетена, о чем свидетельствуют как снижение базального уровня СТГ в сыворотке крови, так и недостаточный ответ СТГ на инсулиновую гипогликемию. Так, при проведении пробы с инсулином (0,1-0,2 ед. на 1 кг массы тела) у 25 обследованных нами больных с болезнью Иценко-Кушинга содержание гормона роста в сыворотке крови составило до введения инсулина 2,69±0,18 нг/мл, через 30 минут – 3,01±0,19; через 60 минут – 6,0±0,46; через 90 минут – 4,75±0,36 и через 120 минут – 3,57±0,19 нг/мл. Снижение секреции гормона роста у обследованных больных статистически достоверно (Р<0,001). Десять больных были повторно обследованы через 1-1,5 мес после односторонней тотальной адреналэктомии. У всех обследованных больных уменьшились симптомы гиперкортицизма. Содержание СТГ в сыворотке крови в период проведения инсулино-толерантного теста составило 3,53±0,34; через 30 минут – 3,63±0,3; через 60 минут – 10,91±0,81; через 90 минут – 7,10±0,27 и через 120 минут – 442±0,3 нг/мл. После проведенной адреналэктомии паралелльно с уменьшением симптомов гиперкортицизма и улучшением состояния больных отмечалась тенденция к нормализации секреции гормона роста передней доли гипофиза. Видимо, резидуальные нарушения секреции гормона роста у этих больных связаны с нарушениями центральной регуляции соматотропной функции гипофиза. Кроме того, при болезни Иценко-Кушинга как в активной стадии заболевания, так и при ремиссии (после облучения) отсутствует ответная реакция СТГ на введение пирогенов, повышение секреции СТГ в период сна (в норме это повышение совпадает с 3-4-й фазой сна), а также повышение уровня пролактина во время сна, что указывает на поражение гипоталамической области. R. Comtois и соавт. (1993) показали, что секреция пролактина и ЛГ в ответ на введение тиролиберина и гонадолиберина у больных с болезнью Иценко-Кушинга с наличием или без наличия аденомы гипофиза различна. Так, пик повышения концентрации пролактина в крови в ответ на введении тиролиберина-гонадолиберина у больных с болезнью Иценко-Кушинга при наличии АКТГ-секретирующей аденомы гипофиза составил 1248±207 мкЕД/л, тогда как с больных с болезнью Иценко-Кушинга без аденомы гипофиза – 2553±249 мкЕД/л (Р<0,001). Авторы исследования справедливо предлагают проведение данной пробы для дифференциальной диагностики наличия или отсутствия аденомы при болезни Иценко-Кушинга. Более того, отмечается полная нормализация уровня АКТГ и кортизола в крови у лиц, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, после терапии большими дозами ципрогентадина (антисеротониновый препарат, оказывающий действие на уровне гипоталамуса, уменьшая секрецию кортиколиберина).

Таким образом, показана зависимость активности гипофиза от гипоталамуса и высших отделов ЦНС. Доказано наличие гипофизарного и гипоталамического уровня обратной связи в регуляции секреции АКТГ глюкокортикоидами. Кроме того, рецепторы к глюкокортикоидам обнаружены во внегипоталамических областях мозга, которые посредством пептидных мессенджеров и моноаминов модулируют секрецию АКТГ.

Нарушения в различных отделах ЦНС могут иметь значение в развитии болезни Иценко-Кушинга. Под влиянием избыточной продукции кортиколиберина, секреция которого в свою очередь стимулируется серотонинергическими и ацетилхолинергическими нейронами, происходит гиперплазия клеток передней доли гипофиза, вырабатывающих АКТГ. Если причина, вызвавшая повышение продукции кортиколиберина, сохраняется достаточно длительно, то такая гиперплазия, развиваясь, превращается в микроаденому, а затем в аденому со способностью к наблюдаемой в части случаев автономной продукции АКТГ. Повышенный уровень АКТГ сочетается с повышением содержания b-липотропина и b-эндорфина, так как все эти пептиды являются производными одного общего предшественника. Однако в последние годы накапливаются данные, свидельствующие о возможности первичного развития микро- а затем макроаденомы гипофиза при болезни Иценко-Кушинга. Применение микрохирургии для удаления трансназосфеноидальным путем аденом гипофиза, компьютерная, а затем и МР-томография позволили установить, что у более чем 80% больных, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, имеется микроаденома или аденома гипофиза.

В любом случае повышение секреции АКТГ приводит к двусторонней гиперплазии коры надпочечников, увеличению синтеза и секреции кортикостероидов, которые, влияя на обмен веществ, обуловливают клиническую симптоматику болезни Иценко-Кушинга (схема 16). Что касается изменений в надпочечниках, то помимо двусторонней гиперплазии, которая встречается наиболее часто, может иметь место мелкоузелковая гиперплазия коры надпочечников. Вопросы стероидогенеза подробно рассмотрены в главе “Заболевания надпочечников”.

Схема 16. Схема патогенеза болезни Иценко-Кушинга.

1 – серотонинергические и 2 – ацетилхолинергические нейроны, стимулирующие синтез кортиколиберина; 3 – норадреналинергический нейрон, ингибирующий синтез кортиколиберина.

Клиническая картина. Болезнь Иценко-Кушинга обусловлена избыточной секрецией кортикостероидов и в первую очередь глюкокортикоидов. Как отмечалось, заболевание в 4-5 раз чаще встречается у женщин и наиболее часто его начало приходится на возраст 25-45 лет. Основными клиническими признаками являются центральное (туловищное) ожирение, розово-пурпурные стрии, акне и “нечистота” кожных покровов, экхимозы, избыточное оволосение, гирсутизм, артериальная гипертензия, полиурия, нарушения менструального цикла, мышечная слабость, особенно выражена в проксимальных мышцах конечностей, изменения психики, остеопороз и даже патологические переломы ребер, позвоночника и реже конечностей. У детей и подростков болезнь Иценко-Кушинга наряду с вышеперечисленными признаками сопровождается задержкой роста.

В большинстве случаев заболевание начинается с ожирения, причем происходит характерное перераспределение подкожного жирового слоя: в основном наблюдается отложение жира в области плечевого пояса, живота, надключичных пространств, лица, молочных желез и спины (область VII шейного позвонка-“климактерический горбик”, или “буйволовый тип”). Лицо становится лунообразным, круглым, щеки – красными. Все это создает характерный вид лица – ”матронизм” (рис. 9).

Рис 9. Внешний вид больной, страдающей болезнью Иценко-Кушинга.

Ожирение, наблюдаемое почти у 95% больных, связано с гиперсекрецией кортизола, который способствует повышению аппетита, путем усиления глюконеогенеза увеличивает образование глюкозы, необходимой для синтеза жиров. Повышение секреции инсулина стимулирует липогенез. В то же время периферическая утилизация глюкозы при избытке кортизола уменьшается. Неясен механизм перераспределения подкожной жировой клетчатки, но большинство авторов считают, что этот процесс также обусловлен повышенным количеством кортикостероидов.

На коже живота, подмышечной области, плечевого пояса, бедер и ягодиц появляются своеобразные полосы – стрии различной окраски (от цианотичной до багрово-красной) длиной до 8 см и шириной до 2 см. Эти стрии отличаются от бледных или слегка розоватых полос растяжения, которые встречаются при ожирении, особенно у девушек, в период беременности или после родов и являются результатом растяжения кожи от избыточного отложения жира. При болезни Иценко-Кушинга появление стрий связано с нарушением белкового обмена (катаболизм белков), в результате чего кожа истончена и легко ранима, а различные ее повреждения и раны длительно не заживают. Цвет стрий обусловлен сосудами, расположенными под собственно кожей. Наблюдаемая при этом заболевании полицитемия также оказывает влияние на цвет стрий. Кожа истончается вследствие атрофии эпидермиса и соединительной ткани. Частое наличие гематом и экхимозов при незначительных травмах и даже без видимых травм является следствием истончения кожи и повышенной ломкости капилляров. Даже простая процедура – взятие крови из локтевой вены для лабораторных исследований сопровождается значительными экхимозами. Любые раны медленно заживают, что, естественно, является источником различных послеоперационных осложнений. Часто встречается отек нижних конечностей, который является не следствием сердечной недостаточности, а результатом повышенной проницаемости капилляров. Изредка встречаются спонтанные разрывы, главным образом сухожилий.

Наряду с этим отмечается гиперпигментация кожных покровов, особенно в местах трения кожи (шея, локти, живот). Считается, что избыточное отложение меланина в коже является результатом повышенной секреции АКТГ и b-липотропина, а возможно, и b-МСГ. Гиперпигментация при болезни Иценко-Кушинга не так резко выражена, как при болезни Аддисона и синдроме Нельсона. Это связано с тем, что при болезни Иценко-Кушинга аденома гипофиза не является абсолютно автономной и секреция АКТГ у этих больных угнетается избытком кортизола, секретируемого надпочечниками.

После адреналэктомии секреция АКТГ может увеличиваться значительно, приводя к развитию синдрома Нельсона в тех случаях, когда проводится недостаточная заместительная терапия глюкокортикоидами или если доза экзогенных кортикостероидов достаточна для поддержания нормальной жизнедеятельности организма и обмена веществ, но недостаточна для ингибирования по принципу обратной связи избыточной секреции АКТГ (снижение чувствительности гипоталамических и гипофизарных центров к глюкокортикоидам). Синдром Нельсона развивается у 5-8% больных, подвергшихся адреналэктомии. Избыточная гиперпигментация характерна для синдрома Иценко-Кушинга, развитие которого связано с опухолями, способными секретировать большое количество АКТГ и которые носят название АКТГ-продуцирующие опухоли. К таким опухолям относятся: рак легкого (мелкоклеточный, бронхогенный карциноид), рак поджелудочной железы (панкреатическая кистоаденома, злокачественная опухоль островков, карциноид), медуллярный рак щитовидной железы, тимома (злокачественная опухоль или карциноид тимуса), феохромоцитома, карциноид желудочно-кишечного тракта. Около 75% всех случаев АКТГ-эктопированного синдрома приходится на мелкоклеточный рак легких, бронхогенный, панкреатический и карциноид вилочковой железы.

Гирсутизм – избыточное оволосение у женщин; рост усов, бороды, оволосение на груди и лобке по мужскому типу. Незначительное оволосение, которое более характерно для болезни Иценко-Кушинга, обусловлено умеренным повышением образования андрогенов гиперплазированной корой надпочечников, тогда как значительное – избытком андрогенов, образование которых резко увеличено при опухолях надпочечника и других опухолях, секретирующих андрогены (опухоли яичников и др). Истинный вирилизм (значительное оволосение на лице и туловище, выпадение волос на голове, вплоть до появления “лысины”, низкий тембр голоса и гипертрофия клитора) характерен не для болезни Иценко-Кушинга, а для опухоли (часто злокачественной) коры надпочечника. Избыток андрогенов и кортизола приводит к угнетению гонадотропной функции гипофиза, что сопровождается нарушением половой функции.

Остеопороз – один из постоянных признаков заболевания, являющийся причиной болей в позвоночнике, костях. Остеопороз в ряде случаев приводит к спонтанным переломам ребер, позвонков и реже длинных трубчатых костей. Тяжелые формы остеопороза сопровождаются снижением высоты тел позвонков и уменьшением роста больного, нередко снижение роста больного достигает 10-15 см и иногда до 20 см. Так, в нашей практике известен случай, когда больная с достаточно выраженными клиническими признаками болезни Иценко-Кушинга и наличием основной жалобы на снижение роста (около 20 см) была расценена врачом поликлиники как больная с нарушением психики (врач считала, что рост у половозрелого человека не может уменьшаться) и в связи с этим помещена в психиатрическое отделение больницы. В детском возрасте, как отмечено выше, болезнь сопровождается задержкой роста. Рентгенологически остеопороз выявляется более чем у 90% обследованных и варьирует от небольшого остеопороза спинки турецкого седла, костей свода черепа, грудного и поясничного отделов позвоночника с исчезновением костной структуры позвонков (“ватные”, “стеклянные”,”прозрачные” позвонки) до резко выраженного остеопороза с деформацией тел позвонков (“рыбьи”, двояковогнутые позвонки), поражением костей лицевого черепа и трубчатых костей. Наблюдаемая гиперкальциурия при болезни Иценко-Кушинга является следствием остеопороза. Обнаруживаемая в 10-14% случаев при болезни Иценко-Кушинга почечнокаменная болезнь обусловлена нарушением кальциевого, а правильнее фосфорно-кальциевого обмена.

Изменения в костной ткани при болезни Иценко-Кушинга связаны с гиперкортицизмом. Катаболическое действие глюкокортикоидов приводит к уменьшению белковой матрицы кости, снижается содержание в кости органического вещества и его компонентов (коллаген и мукополисахариды). Уменьшая синтез коллагена и тем самым образование матрицы костной ткани, кортизол стимулирует резорбцию кальция из кости. Наряду с этим снижается всасывание кальция в кишечнике и увеличивается его потеря с мочой (гиперкальциурия). Кроме того, кортизол оказывает влияние на кальциевый обмен через угнетение конверсии в почках 25-гидроксивитамина D в 1,25 – дигидроксивитамин D, который является более активным тканевым метаболитом или биологически активным витамином D.

Одним из постоянных признаков болезни Иценко-Кушинга является артериальная гипертензия, обычно умеренная, но нередко протекающая с повышением систолического давления до 220-225 мм рт. ст. и диастолического до 130-145 мм рт. ст. Задержка натрия, вызванная избытком кортизола, является одной из причин гипертензии. Наряду с кортизолом сользадерживающим свойством обладают 11-дезоксикортизол (вещество S), кортикостерон и дезоксикортикостерон, секреция которых также повышается под влиянием АКТГ. На периферические сосуды кортикостероиды оказывают синергическое с катехоламинами влияние. Повышая уровень натрия в организме и содержание воды в стенках артериол с одновременным уменьшением их просвета, кортикостероиды приводят к гипертензии, которая при длительном течении способствует гипертрофии левого желудочка и развитию сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма. Потеря калия мышечными клетками вызывает изменение сосудистой реактивности и повышение сосудистого тонуса. Роль альдостерона в нарушении натрий-калиевого обмена в организме при болезни Иценко-Кушинга незначительна.

Одна из постоянных жалоб лиц, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, – мышечная слабость, которая развивается вследствие гипокалиемии, а также катаболического и антианаболического влияния глюкокортикоидов, что проявляется снижением количества аминокислот в мышцах и уменьшением включения меченых аминокислот в белки мышц. Распад белка в мышцах сопровождается повышением уровня аминокислот в крови и увеличением глюконеогенеза в печени. Атрофия мышечной ткани в наибольшей степени выражена в области проксимального отдела плечевого пояса и нижних конечностей, что еще больше усиливает впечатление перераспределения подкожной жировой клетчатки. Атрофия мышц передней брюшной стенки ведет к увеличению живота. Мышечная слабость иногда бывает настолько выраженной (миопатия), что больные без посторонней помощи не могут встать со стула.

Нарушение менструального цикла – один из ранних симптомов болезни Иценко-Кушинга, проявляющийся опсо-, олиго- или аменореей, которая встречается у 70-80% больных, довольно часто встречается бесплодие. В 70% случаев нарушение менструального цикла является одним из первых признаков заболевания. Нередко к этим нарушениям присоединяются гипертрихоз и гирсутизм. При гинекологическом обследовании выявляются трофические изменения наружных половых органов: гиперемия и цианоз слизистых оболочек, гипотрофия матки. При гистологическом исследовании яичников обнаруживаются явления склерозирования белочной оболочки, истончение коркового слоя, гибель фолликулярного аппарата, главным образом на уровне примордиальных фолликулов. Выявляются изменения слизистой оболочки матки: атрофия функционального слоя, кистозное разрастание и уменьшение числа желез.

Изучение секреции гонадотропинов у женщин, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, показало, что базальный уровень ЛГ в сыворотке крови больных был значительно снижен, причем на отмечалось соответствующего повышения секреции ЛГ в ответ на введение гонадолиберина. В то же время нарушение секреции ФСГ у этих больных не обнаружено. У некоторых больных одновременно может выявляться гиперпролактинемия.

Аменорея при болезни Иценко-Кушинга является, вероятно, следствием угнетения секреции гонадотропинов избыточным уровнем глюкокортикоидов и андрогенов, а также результатом прямого влияния андрогенов на слизистую оболочку матки.

Беременность, если и возникает, заканчивается самопроизвольным абортом или патологическими родами.

У мужчин, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, отмечается снижение либидо и потенции. Уровень тестостерона в сыворотке крови значительно снижен, не компенсируется повышенным образованием надпочечниковых андрогенов. Уменьшение содержания тестостерона в сыворотке крови связано с прямым влиянием на клетки Лейдига избытка кортизола, который угнетает их ответ на действие ЛГ. В ответ на стимуляцию гонадолиберином обнаруживается низкий уровень тестостерона, ФСГ и ЛГ в сыворотке крови у мужчин, страдающих болезнью Иценко-Кушинга. Секреция ФСГ и ЛГ в ответ на внутривенное введение гонадолиберина также снижается. После лечения у большинства больных уровень тестостерона и гонадотропинов в сыворотке крови возвращается к норме.

Таким образом, явления гипогонадизма при болезни Иценко-Кушинга, с одной стороны, являются следствием гиперкортицизма, а с другой – снижения секреции ЛГ, ФСГ, что обусловлено не только нарушением функции гипоталамуса, но и повышенным содержанием глюкокортикоидов в крови.

При болезни Иценко-Кушинга вследствие избытка глюкокортикоидов часто нарушается обмен углеводов. Угнетая утилизацию глюкозы на периферии и повышая глюконеогенез, глюкокортикоиды способствуют развитию гипергликемии. Нарушенная толерантность к глюкоза, по данным многочисленных наблюдений, выявляется у 20-90% обследованных, а явный сахарный диабет – у 15-35% больных. Так называемый стероидный диабет имеет, как правило, благоприятное течение, редко осложняется кетоацидозом; для компенсации углеводного обмена достаточно назначения соответствующей диеты и пероральных сахароснижающих препаратов. Несмотря на гипергликемию, уровень инсулина в сыворотке крови также повышен. Снижение чувствительности к инсулину у лиц, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, по-видимому, связано с уменьшением количества рецепторов к инсулину.

У части больных заболевание протекает с нарушениями психической деятельности: наблюдаются эйфория, расстройства сна или депрессивные состояния, раздражительность, эмоциональная неустойчивость и иногда психозы. Депрессия при болезни Иценко-Кушинга, да и при других видах гиперкортицизма, носит перемежающий характер и, как правило, проявляется более выраженно при повышении массы тела. В некоторых случаях депрессия, раздражительность и потеря либидо являются наиболее ранними симптомами, когда еще отсутствуют другие физические симптомы и увеличение массы тела. Частота и степень выраженности этих нарушений не коррелирует со степенью гиперкортицизма. Нередко больные совершают суицидальные попытки и впервые госпитализируются в психиатрические больницы. Нарушение психической деятельности связано с нарушением образования b-эндорфинов и, возможно, других пептидов, а также с тем, что глюкокортикоиды влияют на ряд ферментов, локализованных в клетках ЦНС (глицеролфосфатдегидрогеназа, триптофангидроксилаза и митохондриальная НАДФ-оксидаза). Считается, что избыток глюкокортикоидов усиливает те состояния активности ЦНС, которые имели место на момент развития гиперкортицизма. Таким образом, гиперкортизолемия в развитии депрессии и других психических нарушений отражает нарушения различных областей ЦНС (гипоталамус и области, расположенные выше). Однако патофизиологический механизм этих проявлений пока полностью не ясен.

У некоторых больных выявляются изменения функции почек, сопровождающиеся альбуминурией, гематурией, цилиндрурией и снижением концентрационной способности почек. Мочекаменная болезнь связана, как отмечалось выше, с развитием остеопороза костей и выделением с мочой избытка фосфатов, кальция, что приводит к образованию фосфатных и оксалатных камней. Реже встречаются периферические отеки, полиурия и никтурия при отсутствии глюкозурии и выраженной гипокалиемии.

Имеющаяся у многих больных тенденция к развитию экзофтальма является следствием накопления жира в ретроорбитальной клетчатке и не имеет ничего общего с аутоиммунной офтальмопатией, часто встречающейся у больных с диффузным токсическим зобом. Довольно часто, особенно при макроаденомах гипофиза, больные предъявляют жалобы на головные боли, нарушения зрения.

При болезни Иценко-Кушинга нередко наблюдаются изменения периферической крови: снижение количества лимфоцитов и эозинофилов, повышение количества гранулоцитов. Изменения в свертывающей системе крови протекают по типу тромбогеморрагического синдрома. Отмечаются полицитемия и повышение содержания гемоглобина, что объясняется влиянием повышенного уровня андрогенов.

Болезнь Иценко-Кушинга сопровождается снижением резистентности к инфекциям и, если не проводится лечение, около 50% больных умирают от интеркуррентных инфекций.

Диагноз и дифференциальная диагностика. Диагноз болезни Иценко-Кушинга основывается на клиической картине и результатах лабораторного обследования. Со стороны крови обнаруживаются полицитемия, лимфоцитопения, эозинопения и нейтрофильный лейкоцитоз. Электролиты сыворотки крови часто в предалах нормы, за исключением калия, содержание которого в сыворотке крови снижено, а в тяжелых случаях наблюдается гипокалиемический алкалоз и гипернатриемия.

Рентгенологическое обследование выявляет остеопороз костей скелета. Увеличение резмеров турецкого седла на рентгенограммах встречается относительно редко. Микроаденома, наличие которой характерно для болезни Иценко-Кушинга, выявляется при исследовании с помощью компьютерной томографии (КТ) или томографии с использованием магнитно-ядерного резонанса (МР-томография). Структура костной ткани на МР-томограммах не выявляется, однако сосуды головного мозга, перекрест зрительных нервов и кавернозные синусы хорошо идентифицируются. Микроаденомы, как правило, выявляются ниже диафрагмы турецкого седла, характеризуются умеренной плотностью и, по данным различных авторов, их наличие подтверждается в 50-60% случаев болезни Иценко – Кушинга.

Таким образом, почти у половины больных, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, наличие аденомы гипофиза не подтверждается при использовании самых современных диагностических процедур: КТ и МР-томографии. Как отмечалось выше, клинически и по данным биохимического и гормонального обследования больные с болезнью Иценко-Кушиннга при наличии аденомы гипофиза или при ее отсутствии никак не отличаются друг от друга. Некоторые диагностические критерии этих форм заболевания разработаны R. Comtois и соавт. (1993). Изучая секрецию пролактина в ответ на стимуляцию тиролиберином и гонадолиберином (болюсно внутривенно вводится 400 мкг тиролиберина и 100 мкг гонадолиберина), показано, что больные, страдающие болезнью Иценко-Кушинга без наличия аденомы гипофиза (исследования проводились с использованием КТ), имеют достоверно повышенную секрецию пролактина по сравнению с группой больных, у которых наличие аденомы гипофиза было подтверждено соответстующим исследованием. Это четко указывает на различие этиологии и патогенеза двух форм болезни Иценко-Кушинга.

Учитывая, что идентичная клиническая картина болезни может быть обусловлена в таких случаях АКТГ-эктопированным синдромом, необходимо провести МР-томографическое исследование грудной клетки, области живота. Описаны наблюдения, когда при АКТГ-эктопированном синдроме с помощью КТ- или МР-томографии в области гипофиза были выявлены пролактинома или “неактивные” нефункционирующие аденомы гипофиза (инсиденталомы).

Подтверждает диагноз болезни Иценко-Кушинга выявление повышенной секреции АКТГ и кортикостероидов. При определении АКТГ радиоиммунологическим методом обнаруживается умеренное (до 200-300 пг/мл), а при аденоме гипофиза значительное (500-800 пг/мл при норме 20-90, по некоторым данным, до 160 пг/мл; используется для исследования экстрагированная или неэкстрагированная плазма) повышение уровня АКТГ. В последние годы разработаны новые высокочувствительные методы определения АКТГ – иммуннорадиометрическое исследование или IRMA, c чувствительностью 1 пг/мл.

При болезни Иценко-Кушинга не только повышается секреция АКТГ, но изменяется суточный ее ритм. Уровень АКТГ в плазме крови остается повышенным на протяжении 24 часов.

Помимо АКТГ, в плазме крови больных, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, определяются другие пептиды, производные ПОМК. К ним относятся: N-терминальный фрагмент, соединительный пептид, b-эндорфин, b- и g- липотрофин, которые секретируются вместе с АКТГ. Несмотря на то, что все перечисленные пептиды определяются в плазме наряду с АКТГ, практическое значение имеет определение b- и g-липотрофина. Эти пептиды более стабильны по сравнению с молекулой АКТГ, и их уровень в плазме практически не изменяется даже при хранении ее при комнатной температуре. Содержание липотрофина в плазме крови повышено при болезни Иценко-Кушинга и этот показатель используется для дифференциальной диагностики опухоли надпочечника или АКТГ-эктопированного синдрома, при которых их уровень в норме или даже снижен (ингибирование гипофиза высоким уровнем кортизола).

Содержание кортизола в сыворотке крови у лиц, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, повышено. В норме концентрация кортизола в утренние часы достигает 0,28-0,41 мкмоль/л (10-15 мкг/100 мл), иногда 0,69 мкмоль/л (25 мкг/100мл), а вечером 55-221 нмоль/л (2-8 мкг/100 мл ), т.е. утром уровень кортизола в 2-5 раз превышает его содержание в вечерние часы. При болезни Иценко-Кушинга нарушается суточный ритм его секреции, т.е. утрачивается разница между содержанием кортизола в крови в утренние и вечерние часы. Для более точной оценки нарушения ритма секреции кортизола предложена методика, заключающаяся в 6-кратном определении уровня кортизола в течение суток с последующей математической обработкой данных, что позволяет более точно установить нарушения ритма секреции кортизола (R. Eddy и соавт., 1973). Уровень свободного кортизола в плазме является наилучшим индикатором секреции кортизола. Как известно, кортизол в плазме находится в свободном и в связанном состоянии с транскортином (глобулин, связывающий кортикостероиды). При повышении образования кортизола содержание свободного кортизола увеличивается в большей степени по сравнению с общим кортизолом плазмы.

Описаны методы определения свободного кортизола в слюне. Уровень кортизола в слюне полностью отражает его содержание в плазме крови и этот показатель является интегрированным (усредненным) его содержанием за более длительный период (J.E. Shipley и соавт., 1992). Несмотря на определенные преимущества (полное исключение стресса), метод определения кортизола в слюне не нашел широкого распространения.

Гипогликемия, вызванная введением инсулина, является стрессовой ситуацией, приводящей к повышению АКТГ и СТГ в сыворотке крови у практически здоровых людей, тогда как при болезни Иценко-Кушинга секреция СТГ остается угнетенной, а уровень АКТГ – неизменно повышенным. При проведении этого теста следует иметь в виду, что в связи с тканевой (периферической) резистентностью к инсулину для получения у больного гипогликемического состояния дозу вводимого инсулина необходимо повышать до 0,15 ЕД/кг, а иногда и до 0,3 ЕД/кг.

Описан случай, когда у женщины, страдающей болезнью Иценко – Кушинга, повышение высвобождения АКТГ и высокий его уровень в плазме крови наблюдались в течение 12 ч, а в последующие 12 ч тех же суток содержание АКТГ в крови снижалось ниже уровня, наблюдаемого у практически здоровых лиц.

При опухолях надпочечников секреция АКТГ, как правило, угнетена и концентрация его в сыворотке крови ниже нормы.

Содержание кортизола и свободных 17-оксикортикостероидов (17-ОКС) в плазме крови, так же как и экскреция 17-ОКС с мочой, у лиц с болезнью Иценко-Кушинга, повышено. Экскреция 17-кетостероидов (17-КС) у части больных также повышена, т.к. АКТГ регулирует помимо глюкокортикоидов и секрецию надпочечниковых андрогенов, уровень последних повышен при болезни Иценко-Кушинга и АКТГ-эктопированном синдроме, при доброкачественных аденомах надпочечника, которые, как правило, секретируют почти исключительно глюкокортикоиды, которые ингибируют секрецию АКТГ и надпочечниковых андрогенов. Это обстоятельство используется при дифференциальной диагностике синдрома, особенно у женщин. Низкий уровень тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата и d-4-андро-стендиона в плазме крови характерен для доброкачественной опухоли надпочечника. Содержание надпочечниковых андрогенов может быть слегка повышено при болезни Иценко-Кушинга, что не может исключить наличие и синдрома эктопированного АКТГ. При раке надпочечника характерно высокое содержание андрогенов.

Следует отметить, что базальное определение 17-ОКС и 17-КС в моче длительное время использовалось для диагностики болезни Иценко-Кушинга. Однако их использование с этой целью ограничивается рядом обстоятельств. При таких состояниях как тиротоксикоз и ожирение экскреция этих соединений увеличивается, а при гипотирозе – уменьшается, что не соответствует истинному состоянию гипер- или гипокортицизма. Кроме того, некоторые вещества, такие, как барбитураты, фенилгидантоин, op-DDD (хлодитан) ускоряют обмен кортизола в печени и изменяют скорость образования и уровень кортизола в плазме. Поэтому показатели базального содержания 17-ОКС в моче больше не используют для диагностики синдрома Иценко-Кушинга.

В противоположность экскреции метаболитов кортизола с мочой (17-ОКС) экскреция свободного кортизола с мочой является идеальным маркером секреции кортикостероидов надпочечниками. Экскреция его с мочой коррелирует с уровнем свободного кортизола в плазме крови. Наряду с этим она правильно отражает скорость экскреции кортизола при различных (перечисленных выше) состояниях (более того, является наиболее чувствительным маркером суточной его секреции) и соответствует биологически активной форме кортизола.

Для уточнения диагноза болезни и синдрома Иценко-Кушинга проводятся диагностические пробы с дексаметазоном и метопироном.

Проба с дексаметазоном (проба Лиддла). Проводится в виде малого и большого тестов. Дексаметазон является центральным блокатором секреции АКТГ. При малом тесте дексаметазон дают больному по 0,5 мг каждые 6 ч в течение суток (т.е. в 8 ч утра, в 14 ч, 20 ч и 2 ч утра). Мочу для определения 17-ОКС или свободного кортизола собирают с 8 ч утра до 8 ч утра два дня до назначения дексаметазона и также два дня в те же временные промежутки после приема указанных доз дексаметазона. Эти дозы дексаметазона угнетают образование кортикостероидов почти у всех практически здоровых лиц. Через 6 ч после последней дозы дексаметазона содержание кортизола в плазме ниже 135-138 нмоль/л (меньше 4,5-5,0 мкг/100 мл). Снижение экскреции 17-ОКС ниже 3 мг/сут, а свободного кортизола ниже 54-55 нмоль/сут (ниже 19-20 мкг/сут) исключает гиперфункцию коры надпочечников. У лиц, страдающих болезнью или синдромом Иценко-Кушинга, при проведении малого теста изменения секреции кортикостероидов не отмечается.

При проведении большого теста дексаметазон назначают по 2 мг каждые 6 ч в течение 2 сут (т.е. 8 мг дексаметазона в день). Также проводят сбор мочи для определения 17-ОКС или свободного кортизола (при необходимости определяют свободный кортизол в плазме крови). При болезни Иценко-Кушинга отмечается снижение экскреции 17-ОКС или свободного кортизола на 50% и более, в то время как при опухолях надпочечников или АКТГ-эктопированном (или кортиколиберин-эктопированном) синдроме экскреция кортикостероидов не изменяется (схема 17). У некоторых больных с АКТГ-эктопированным синдромом снижения экскреции кортикостероидов не выявлялось даже после приема дексаметазона в дозе 32 мг в день.

Схема 17. Механизмы и результаты большого дексаметазонового теста.

а – в норме: почти полное подавление экскрекции 17-окси и 17-кетостероидов; б – при болезни Иценко-Кушинга: снижение экскреции 17-окси и 17-кетостероидов на 50% и более; в – при синдроме Иценко-Кушинга: отсутствие изменения исходной экскреции 17-окси и 17-кетостероидов. Сплошная стрелка – точноустанов- ленные влияния, пунктирная – возможные влияния.

Можно рекомендовать и проведение так называемого упрощенного теста, при котором больной принимает внутрь в 23 ч 1 мг дексаметазона (C.A. Nugent и соавт., 1965). В 8 ч утра определяют уровень кортизола в крови, который у практически здоровых лиц ниже 5 мкг/100 мл (ниже 20 нг/мл), тогда как при болезни или синдроме Иценко-Кушинга содержание кортизола в плазме крови выше 10 мкг/100 мл (40 нг/мл). К сожалению, указанная проба не обладает высокой специфичностью. Так, при ее проведении отсутствует наблюдаемое в норме угнетение уровня кортизола у 12-14% больных, страдающих ожирением, и около 25% больных с различными хроническими заболеваниями. Также ложноположительные результаты наблюдаются у женщин, принимающих препараты с содержанием эстрогенов. Поэтому указанная проба не может заменить малую пробу Лиддла.

Проба с метопироном. Метопирон назначают по 750 мг и для уменьшения чувства тошноты, которая встречается у большинства больных, препарат рекомендуется принимать с пищей (возможна доза в 500 мг) каждые 4 ч; всего 6 приемов препарата (почти 2 суток). Экскреция 17-ОКС определяется в суточной моче, собранной до начала приема препарата, в течение приема, и в течение суток после приема метопирона. Угнетая активность 11-гидроксилазы (11-b-гидроксилаза), он приводит к снижению образования конечных продуктов стероидогенеза – кортизола, альдостерона и кортикостерона. Снижение количества кортизола в крови по механизму обратной связи повышает секрецию АКТГ с последующим усилением образования кортикостероидов. Однако в связи с блокадой 11-гидроксилазы синтезируются только предшественники кортизола (17-гидрокси-11-дезоксикортикостерон или S-вещество). При болезни Иценко-Кушинга после приема метопирона повышается экскреция 17-ОКС с мочой, тогда как при опухолях надпочечников (синдром Иценко-Кушинга) экскреция 17-ОКС не изменяется (схема 18).

Схема 18. Проба с метопироном при болезни Иценко-Кушинга. Объяснение в тексте.

У практически здоровых лиц экскреция 17-ОКС с мочой повышается до 10 мг/сут, тогда как при болезни Иценко-Кушинга достигает иногда 100 мг/сут. Вместо экскреции 17-ОКС с мочой при проведении пробы с метопироном можно ограничиваться определением уровня 11-дезоксикортизола в плазме до и через 4 часа после приема последней дозы метопирона. У больных с болезнью Иценко-Кушинга наблюдается повышение содержания 11-дезоксикортизола в плазме крови выше 140-143 нмоль/л (свыше 4.9-5 мкг/100 мл), при неопределяемом уровне кортизола.

Для диагностики болезни Иценко-Кушинга применяется проба с АКТГ или синактеном (синтетический аналог АКТГ). Малый тест проводится следующим образом: в 8-9 ч утра вводят 250 мкг синактена внутримышечно и через 30 и 60 мин после инъекции берут кровь для определения содержания кортизола.

Большой тест проводят у больных, у которых не было ответа на малый тест. 1 мг синактена-депо вводят внутримышечно в 9 ч утра и определяют уровень 17-ОКС или кортизола в плазме до и через 1, 4, 6, 8 и 24 ч после введения синактена. Возможен и второй способ проведения большого теста: 1 мг синактена-депо вводят внутримышечно в течение 3 дней и на 4-й день утром вводят 250 мкг синактена (короткого действия), после чего определяется уровень 17-ОКС или кортизола в крови. Последняя модификация большого теста чаще проводится для выявления скрытой недостаточности надпочечников. При болезни Иценко-Кушинга после пробы с АКТГ или синактеном повышаются содержание кортизола в крови и экскреция с мочой 17-ОКС и 17-КС. При опухолях надпочечников изменения секреции кортикостероидов не наблюдается.

Проба с лизин-вазопрессином. Этот синтетический аналог аргинин- вазопрессина является агонистом последнего, взаимодействует с V-1 рецепторами кортикотрофов гипофиза и стимулирует секрецию АКТГ. При проведении пробы 10 МЕ препарата вводят внутримышечно и содержание АКТГ и кортизола плазмы определяется до и через 60 минут после введения препарата. Вместо лизин-вазопрессина также применяется другой аналог аргинин-вазопрессина, названный десмопрессином или DDAVP, который применяется в дозе 10 мкг (D.A. Malerbi и соавт., 1993). Исследование позволяет провести дифференциальную диагностику между опухолями надпочечника, при которых уровень АКТГ в крови остается неопределяемым, и случаями болезни Иценко-Кушинга, при которых в базальных условиях имеется низкое (неопределяемое) содержание АКТГ в плазме крови, а после введения лизин-вазопрессина его концентрация в крови значительно повышается. Следует иметь в виду, что лизин-вазопрессин влияет, помимо гипофиза, на V-1 рецепторы гладких мышц, что сопровождается повышением АД, покраснением кожных покровов и различными желудочно-кишечными симптомами. Поэтому проведение пробы противопоказано у пожилых лиц, а также у больных с ИБС и глаукомой.

Проба с кортиколиберином. Кортиколиберин стимулирует секрецию АКТГ значительно сильнее по сравнению с лизин-вазопрессином. Для проведения исследования используется овечий кортиколиберин, который активен и у человека, в дозе 1 мкг/кг, чаще в дозе 100 мкг, внутривенно в виде болюсной (одномоментной, быстрой) инъекции. Как показали исследования L.K. Nieman и соавт. (1989), кортиколиберин человека оказывает более выраженное, чем овечий кортиколиберин, cтимулирующее влияние на секреции АКТГ гипофизом, что повышает диагностическую ценность препарата. Содержание АКТГ и кортизола в плазме крови определяется до и через 120 минут после введения кортиколиберина. Эта проба имеет огромное диагностическое значение для дифференциальной диагностики болезни Иценко-Кушинга. При этом при болезни Иценко-Кушинга содержание АКТГ в плазме крови увеличивается больше чем на 50%, а уровень кортизола – выше чем на 20%, тогда как при АКТГ-эктопированном синдроме концентрация АКТГ и кортизола в крови практически не изменяется (G.P. Chrousos и соавт., 1984). Стимулирующее влияние кортиколиберина на секрецию АКТГ может быть усилено одновременным применением лизин-вазопрессина (C. Favrod-Coune и соавт., 1993). Однако, как показали дальнейшие исследования, некоторые больные с АКТГ-эктопированным синдромом также отвечают повышенной секрецией АКТГ и кортизола на введение кортиколиберина. Этот недостаток уменьшается при введении кортиколиберина непосредственно в петрозальный синус (синусы турецкого седла) с последующим определением уровня АКТГ в периферической и в крови петрозального синуса (D.C. Aron и соавт., 1987). Тем не менее описаны случаи АКТГ-эктопированного синдрома, вызванного бронхогенным карциноидом, при котором был получен положительный ответ на пробу с дексаметазоном, метопироном и кортиколиберином (C.D. Malchoff и соавт., 1988).

Для исключения опухолей надпочечника раньше широко применялась рентгенография надпочечников (супраренография) с предварительным введением кислорода в околопочечное пространство (пневморен) или в пресакральную область (ретропневмоперитонеум). С этой же целью длительное время проводилось сканирование надпочечников с использованием йодхолестерина. У лиц, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, выявляется при этом билатеральное увеличение надпочечников. В случае опухоли надпочечника поглощение йодхолестерина отмечается преимущественно в области опухоли, в то время как противоположный надпочечник не выявляется: включение радиоактивного холестерина в ткань надпочечника резко снижено в связи с угнетением секреции АКТГ кортизолом, продуцируемым опухолью надпочечника. В связи с различными осложнениями, наблюдаемыми при проведении пневморена, и использованием радиоизотопов приведенные выше методы в настоящее время практически не применяются.

С целью получения информации о состоянии надпочечников применяется артерио- и венография. По информативности получаемых данных эти методы исследования не превосходят сканирование надпочечников, однако проведение вено- и артериографии в связи с пониженной сопротивляемостью организма к инфекциям и плохой заживляемостью ран у этих больных связано с определенным риском.

В последние годы получило широкое использование для целей диагностики опухолей УЗИ, КТ, МР-томографии. Последние два метода, несмотря на высокую стоимость исследования, позволяют выявить опухоли в тех случаях, когда все другие методы исследования дают отрицательный результат.

Дифференциальную диагностику болезни Иценко-Кушинга необходимо проводить с синдромом Иценко-Кушинга, причиной которого является опухоль надпочечника или синдром эктопированного АКТГ. Клиническая картина болезни во всех этих случаях идентична. При опухолях надпочечников уровень АКТГ в плазме крови снижен, при болезни Иценко-Кушинга повышен и достигает умеренных цифр, а при синдроме эктопированного АКТГ (различные, как правило, злокачественные опухоли) – высоких цифр. При болезни Иценко-Кушинга отмечается повышение секреции АКТГ в ответ на введение лизин-вазопрессина или кортиколиберина или обоих препаратов вместе. Экскреция 17-ОКС повышается после проведения (проба) с метопироном при болезни Иценко-Кушинга и остается без изменений при опухолях надпочечника и синдроме эктопированного АКТГ. Большой тест пробы с дексаметазоном приводит к снижению уровня кортизола в плазме и экскреции 17-ОКС более чем на 50 при болезни Иценко-Кушинга; снижение секреции при опухолях надпочечника и синдроме эктопированного АКТГ отсутствует.

Резко выраженная гипокалиемия с повышением уровня бикарбонатов в плазме крови, указывающим на наличие алкалоза (гипокалиемический алкалоз), а также нарушение углеводного обмена и гиперпигментация характерны для синдрома эктопированного АКТГ. Следует подчеркнуть, что при синдроме эктопированного АКТГ на первый план выступают тяжелые метаболические нарушения, которые и обусловливают тяжесть заболевания. Такие характерные для болезни Иценко-Кушинга клинические симптомы, как ожирение с перераспределением жира, кожные стрии, матронизм и другие не успевают полностью развиться из-за короткого течения болезни, вызванной наличием злокачественной опухоли. При подозрении на этот синдром необходимы рентгенологическое исследование грудной клетки (выявление бронхогенного рака или медиастинальной опухоли – нередко тимомы), а также тщательное обследование органов малого таза (опухоль яичников) и области живота (опухоли поджелудочной железы, надпочечника, почки). В случае наличия отрицательных результатов при рентгенологическом исследовании правильной топической диагностике опухоли помогает КТ или МР- томография. Катетеризация нижней полой вены и взятие крови на разных уровнях с последующим определением в этих пробах содержания АКТГ или кортиколиберина позволяют в некоторых случаях установить локализацию опухоли.

Помимо этого, опухолевыми маркерами при синдроме эктопированного АКТГ являются следующие вещества, циркулирующие в системном кровообращении: предшественник АКТГ или “большой “АКТГ, кальцитонин, онкофетальные белки, онкоплацентарный протеин, желудочно-кишечные гормоны, такие, как гастрин, гастринвысвобождающий пептид, соматостатин, панкреатический полипептид, вазоактивный интестинальный пептид.

Показано, что такие нейроэндокринные опухоли, как карциноид, локализованный в различных органах, опухоли островков поджелудочной железы, медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, мелкоклеточный рак легких имеют рецепторы к соматостатину. S. Lamberts и соавт. (1991) предложили использование меченного радиоактивным йодом-123 или индием 111 аналога соматостатина – октреотида для визуализации таких опухолей. Это исследование с успехом применяется для диагностики первичной опухоли при АКТГ-эктопированном синдроме.

Е. И. Маровой с соавт. (1980) описаны редкие клинические формы гиперкортицизма, при которых определяется высокий уровень кортизола при низком содержании АКТГ в плазме крови. Опухоли коры надпочечников у этих больных не было выявлено, и при обследовании было установлено отсутствие реакции коры надпочечников на введение АКТГ, метопирона и дексаметазона.

Болезнь Иценко-Кушинга (легкой и средней тяжести течения) необходимо дифференцировать от больных с ожирением, при котором наблюдается умеренная артериальная гипертензия, нарушение углеводного обмена, а иногда и умеренный гирсутизм. Для этих целей необходимо изучение содержания гормонов в крови и экскреции их с мочой, включая проведение пробы с дексаметазоном, метопироном и др. Стрии у больных с ожирением белого и очень редко розового цвета, кожа не истончена, отсутствует атрофия мышц. Ожирение равномерное и отсутствует перераспредаление подкожной жировой клетчатки. У больных ожирением скорость образования кортизола может быть умеренно увеличена, но повышенное содержание его в крови нормализуется после снижения массы тела больного. При этом также уменьшается до нормы экскреция с мочой кортикостероидов. Кроме того, у больных с ожирением сохранены суточный ритм секреции кортизола, нормальный ответ АКТГ на инсулиновую гипогликемию, а дексаметазоновая и метопироновая пробы дают такие же результаты, как и у здоровых лиц.

Определенную трудность в диагностическом плане представляют больные с синдромом поликистозных (склерокистозных) яичников (синдром Штейна-Левенталя). У таких больных часто встречаются ожирение, гирсутизм, нарушение менструального цикла и бесплодие. Отмечается повышение ЛГ и тестостерона в крови, увеличение экскреции 17-КС. Однако экскреция 17-ОКС не превышает норму. Суточный ритм секреции кортизола сохранен; секреция кортикостеридов при проведении пробы с дексаметазоном не отличается от таковой у практически здоровых лиц. Кроме того, при синдроме поликистозных (склерокистозных) яичников отсутствуют симптомы (истончение кожи, атрофия мышц, остеопороз), развитие которых связано с катаболизмом белков. Специальные методы исследования (лапароскопия, гистерография, УЗИ) позволяют обнаружить изменения яичников.

Необходимо также проводить дифференциальную диагностику болезни Иценко-Кушинга и гипоталамического синдрома пубертатного периода (пубертатно-юношеский базофилизм, диспитуитаризм пубертатно-юношеского периода), для которого характерны ожирение, как правило, высокий рост, розовые стрии, умеренная гипертензия, нарушения менструального цикла; значительно реже нарушается углеводный обмен. У больных с гипоталамическим синдромом пубертатного периода выявляется, как правило, наряду с равномерным ожирением высокорослость, отсутствуют атрофия мускулатуры, остеопороз, отмечается некоторое ускорение полового развития и окостенения скелета. Содержание кортизола в крови, экскреция его с мочой умеренно повышены приблизительно у 50 больных, но дексаметазоновая и метопироновая пробы не изменены. Диетотерапия и снижение массы тела больных приводят к нормализации секреции кортикостероидов, восстановлению менструального цикла, побледнению стрий.

Следует отметить, что у некоторых лиц, злоупотребляющих алкоголем, развивается синдром, не только клинически близкий к синдрому Иценко-Кушинга, так называемый синдром псевдо – Иценко-Кушинга, но и включая некоторые данные биохимического (алкалоз, гипокалиемия, нарушения углеводного обмена и т. д.) и гормонального исследований. Имеют место выраженная общая слабость, снижение мышечной силы, "луноподобное” лицо, “туловищный” тип ожирения, стрии на коже живота. Умеренное повышение кортизола плазмы и увеличение его экскреции с мочой, нарушение циркадного суточного) ритма и снижение ответа на малый тест дексаметазоновой пробы. Однако секреция АКТГ в ответ на инсулиновую гипогликемию не нарушена. Прекращение приема алкоголя уже через 3 недели ведет к исчезновению признаков, напоминающих синдром Иценко-Кушинга. Одновременно происходит нормализация функции печени и обмена кортизола.

Лечение. При болезни Иценко-Кушинга лечение направлено на нормализацию секреции АКТГ и кортизола. С этой целью применяется несколько видов консервативного и хирургического лечения.

Медикаментозная терапия. Направлена на блокаду секреции АКТГ или кортикостероидов (кортизола). С этой целью применяются антисеротониновые препараты – ципрогептадин и метерголин (выше указывалось, что серотонинергические нейроны стимулируют секрецию АКТГ). Ципрогептадин является блокатором рецепторов серотонина и оказывает ингибирующее влияние на секрецию АКТГ на уровне гипоталамуса. После применения ципрогептадина в дозе до 24 мг в сутки в течение 3-6 месяцев наблюдается клиническая ремиссия, при которой наряду с улучшением клинических признаков болезни отмечается снижение содержания АКТГ и кортизола в плазме крови. Нормализуется скорость секреции кортизола и восстанавливается суточный ритм секреции АКТГ и кортизола. Аналогичные изменения в секреции АКТГ выявлялись при даче этого препарата больным, страдающим синдромом Нельсона. К сожалению, эффект ципрогептадина временный и через 1-1,5 мес. после отмены препарата секреция АКТГ вновь повышалась до уровня, наблюдаемого до лечения. Среди побочных эффектов препарата необходимо отметить увеличение аппетита и сонливость у некоторых больных. Несмотря на кратковременный терапевтический эффект, ципрогептадин с успехом применяется для подготовке больных, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, к операции на гипофизе или надпочечниках. При этом удается сравнительно быстро достичь улучшения показателей метаболизма и клинического состояния больных. Лечение ципрогептадином показано у беременных с болезнью Иценко-Кушинга и у детей с этой патологией при подготовке их к гипофизэктомии. Кроме того, лечение ципрогептадином показано и больным, страдающим синдромом Нельсона. Положительный эффект у таких больных свидетельствует о прямом, а не только опосредованно через гипоталамус, влиянии ципрогептадина на макроаденому гипофиза. Недавно показано, что ритансерин, являющийся мощным селективным антагонистом серотониновых рецепторов 2-го типа приводит к нормализации секреции АКТГ и экскреции свободного кортизола у больных, страдающих болезнью Иценко-Кушинга.

Метерголин (производное спорыньи), обладающий антисеротониновой и дофаминергической активностью, снижает секрецию АКТГ как у практически здоровых лиц, так и у лиц, страдающих болезнью Аддисона, болезнью Иценко- Кушинга.

Парлодел (бромокриптин, бромэргон, абергин), агонист дофаминовых рецепторов, в дозе 2,5-7,0 мг в день применяется для лечения больных с болезнью Иценко-Кушинга, хотя эффективность такой терапии невелика.

Вальпроат натрия вызывает клиническую ремиссию как у больных с болезнью Иценко-Кушинга, так и у больных с синдромом Нельсона. Его действие обусловлено ингибирующим влиянием на трансаминазу g-аминомасляной кислоты, что приводит к повышению концентрации последней в гипоталамусе. Не исключается также, что влияние вальпроата натрия на ингибирование секреции кортиколиберина осуществляется посредством блокады репоглощения g-аминомасляной кислоты клетками гипоталамуса. Гамма-аминомасляная кислота (один из важнейших нейротрансмиттеров ЦНС) ингибирует секрецию кортиколиберина и соответственно АКТГ. Вальпроат натрия назначается в дозе 200 мг 3 раза в день. При этом наблюдается снижение содержания АКТГ в плазме и уменьшение экскреции 17-ОКС, свободного кортизола и 17-КС с мочой. Угнетение секреции АКТГ настолько выражено, что это подтверждается пробой с кортиколиберином: сниженный ответ АКТГ на внутривенное введение кортиколиберина. Считается, что вальпроат натрия, как и ципрогептадин и бромокриптин, больше влияют на аденомы гипофиза, развивающиеся из его средней доли.

Необходимо отметить, что перечисленные выше препараты применяются в комплексе с различными видами лучевой или хирургической терапии, что позволяет получать лучший клинический эффект за короткий срок.

Необходимо указать, что при АКТГ-эктопированном синдроме положительный эффект, проявляющийся в снижении секреции АКТГ и клиническом улучшении состояния больных, показан P.N. Maton (1989) и E. Kornely и соавт. (1991) у больных с синдромом Иценко-Кушинга при лечении их аналогом соматостатина октреотидом. Заболевание было обусловлено опухолью островков поджелудочной железы и метастазом карциноидной опухоли. Попытка использования октреотида для лечения больных болезнью Иценко-Кушинга оказалась неуспешной (B. Ambrosi и соавт., 1990).

Вторая группа лекарственных веществ, применяемых для лечения болезни Иценко-Кушинга и в особенности опухолей надпочечников и их метастазов, представлена адренолитическими препаратами. В первую очередь это о, п’- дихлордифенилдихлорэтан (o, p’-DDD), названный хлодитаном, который, по данным И.В. Комиссаренко (1975), блокирует стероидное действие АКТГ, подавляет секрецию кортикостероидов и вызывает токсическое повреждение митохондрий коры надпочечников вплоть до дегенерации и атрофии секреторых элементов паренхимы железы. В митохондриях хлодитан угнетает 11b-гидроксилазу 18-гидроксилазу, 3b-гидроксистероидную дегидрогеназу и ферменты, осуществлящие отщепление в молекуле холестерина боковой цепи, что приводит к угнетению образования кортизола, альдостерона и дегидроэпиандростерона. Хлодитан назначают начиная с суточной дозы 1-2 г и повышая ее ежедневно на 1 г каждую 1-3 неделю до 8-12 г в сутки. Хлодитан стойкий препарат и его период полураспада составляет 20-150 дней. Он хорошо аккумулируется жировой тканью и вследствие этого длительно в ней сохраняется. Так, хлодитан (митотан), по данным S. Leiba и соавт. (1989), выявляется в жировой ткани через 22 месяца после прекращения терапии.

При наступлении эффекта дозу препарата снижают наполовину. Курс лечения составляет 48-50 дней (200-300 г препарата). Обычно доза 5-6 г переносится хорошо; более высокие дозы могут вызвать побочное действие: анорексию, рвоту, диарею, сонливость, кожные сыпи, депрессию. Реже встречается гинекомастия, гиперлипидемия, повышение уровня в сыворотке крови печеночных ферментов. В случае появления симптомов недостаточности надпочечников (резкая слабость, гипотония и др.) к проводимой терапии необходимо добавить кортизон (25-50 мг) или преднизолон (5-10 мг) и лечение хлодитаном должно быть прервано.

Следует отметить, что лечение хлодитаном противопоказано женщинам молодого возраста, которые в ближайшие 3-5 лет предполагают иметь беременность и роды. Прием хлодитана может быть причиной спонтанных абортов, кроме того, не исключается его возможный тератогенный эффект.

Лечение хлодитаном проводится до наступления клинического эффекта. Хороший результат получен при комбинированном применении для лечения болезни Иценко-Кушинга хлодитана (митотан, лизодрен) и рентгенотерапии.

Аминоглутетимид (элиптен, ориметен), который вначале был предложен как противосудорожный препарат, блокирует стероидогенез на более ранних этапах образования кортикостероидов, угнетая конверсию холестерина в прегненолон и таким образом ингибируя образование всех предшественников кортизола и других стероидов (альдостерона, андрогенов).Помимо этого, аминоглутетимид также угнетает ароматизацию андростендиона в эстрон, что позволяет с успехом его применять для лечения рака молочной железы. Препарат применяется в дозе 250 мг 3-5 раз в сутки (0,5-2 г в сутки). В случае применения элиптена у 42% больных наблюдались клиническое улучшение и тенденция к нормализации биохимических показателей крови; у 16% больных отмечалось лишь улучшение биохимических показателей и у 42% лечение эффекта не дало. При синдроме Иценко-Кушинга вследствие рака надпочечника аминоглутетимид применяется в течение нескольких месяцев с регрессией клинических симптомов болезни и понижением содержания кортизола в крови и экскреции его с мочой. Среди побочных явлений при лечении элиптеном следует отметить тошноту, рвоту, анорексию, депрессию, сонливость, сыпь, головную боль. Сыпь, как правило, появляется в первые 10 дней лечения, а головная боль – при высоких дозах препарата. Элиптен, как и хлодитан, может применяться в сочетании с рентгенотерапией или хирургическим лечением.

Метопирон, блокирующий 11b-гидроксилазу, также применяется для лечения болезни Иценко-Кушинга в суточной дозе 0.5-4.0 г, (от 250 мг дважды в день до 1 г 4 раза в день). Длительность приема препарата составляет от 2 до 60 месяцев. Снижая секрецию кортизола, метопирон растормаживает образование его предшественников, в том числе 11-дезоксикортикостерона, повышенное образование которого может быть причиной гипертензии (с высоким риском гипертонического криза) и гипокалиемического алкалоза. У женщин метопирон может ухудшать гирсутизм как результат повышения образования надпочечниковых андрогенов. Побочные явления при терапии метопироном выявляются реже, но может встречаться тошнота, рвота. Элиптен и метопирон влияют на различные ферменты биосинтеза кортикостероидов, поэтому их совместное применение нежелательно, т.к. будет наблюдаться “суммирующее” действие.

Трилостан, являющийся ингибитором 3-b-гидроксистероидной дегидрогеназы, менее активен по сравнению с вышеприведенными препаратами и также применяется для лечения болезни Иценко-Кушинга. Препарат назначается по 30 мг 4 раза в день. Эти дозы препарата постепенно повышают под контролем содержания свободного кортизола в крови и моче до 480 мг в сутки. У 40-45% больных на таких дозах могут наблюдаться побочные явления, главным образом со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боли в животе, диарея, а в случае наличия беременности – спонтанные аборты).

Производные имидазола: кетоконазол и этомидат. Кетоконазол длительное время применялся в качестве антимикотического средства, когда N. Sonino в 1987 г. показал, что он снижает содержание кортизола в крови путем блокирования синтеза холестерина. Для терапии болезни Иценко-Кушинга препарат назначают в дозе 400 мг 2 раза в сутки (через 12 часов) в течение месяца, а затем доза снижается до 400-600 мг в сутки. Под влиянием кетоконазола экскреция кортизола с мочой снижается уже через несколько дней. Побочные действия в виде тошноты, рвоты и болей в животе отмечаются у 1,2-2,5% больных, получающих дозы, обычно применяемые в качестве антимикотической терапии.

Второй препарат – этомидат, являющийся анестетиком и также относящийся к производным имидазола, как показали клинические наблюдения, угнетает синтез кортизола. H. M. Schulte и соавт. (1990) применили этомидат в виде внутривенной инфузии у больных с синдромом Иценко-Кушинга и показали, что препарат быстро и эффективно снижал уровень кортизола в сыворотке крови. Однако это действие препарата проявляется не только при синдроме Иценко-Кушинга, но и у практически здоровых лиц.

Мифепристон или RU 486 является стероидным антагонистом, блокируя связывание глюкокортикоидов с их рецепторами. Впервые RU 486 был с успехом применен для лечения АКТГ-эктопированного синдрома (L.K. Nieman и соавт., 1987). В связи с тем, что препарат блокирует рецепторы к глюкокортикоидам не только в тканях-мишенях, но и в гипофизе, что приводит к резкому повышению уровня АКТГ и кортизола в сыворотке крови. Поэтому RU 486 вряд ли будет применяться длительно для лечения болезни Иценко-Кушинга, хотя в ургентных случаях он применяется для контроля гиперкортизолемии. Так, Van der Lely и соавт. (1991) с успехом использовали этот препарат для ликвидации острого психоза у больного с синдромом Иценко-Кушинга.

Лучевая терапия. Применение различных видов ионизирующей радиации остается, несмотря на разработку микрохирургической техники для удаления микроаденом гипофиза, основным методом лечения болезни Иценко- Кушинга. Для подавления секреции АКТГ гипофизом проводится рентгенотерапия в общей дозе 45-50 Грей (4500-5000 рад), причем минимальные побочные явления отмечаются в случае, если разовая доза облучения не превышает 2 Грей (200 рад) на сеанс. Рентгенотерапия проводится по дробно-интенсивной методике возрастающими дозами по 0,75-1,0-1,5-2-2,5 Грей (75-100-150-200-250 рад) сначала через день, а затем ежедневно с таким расчетом, чтобы больной в течение недели получал 9-10 Грей (900-1000 рад). Удовлетворительные результаты рентгенотерапии наблюдаются у 50-60% больных. Более стойкая ремиссия болезни Иценко-Кушинга достигается повторением через 7-9 мес. курса облучения.

С этой же целью применяется g-терапия (кобальт – 60) с той же суммарной дозой, как и при использовании рентгенотерапии. Гамма-терапия дает меньше побочных эффектов, хотя ее эффективность несколько выше, но почти сравнима с рентгенотерапией.

В последние годы облучение гипофиза проводится тяжелыми частицами (протонами), обладающими высокой энергией и проникающей способностью. Облучение тяжелыми частицами-“протонными пучками” в суммарной дозе 80-100 Грей (8000-10000 рад) проводится однократно. Этот вид терапии наиболее эффективен в связи с тем, что энергия, освобождаемая протонами, выделяется в области аденомы гипофиза и при этом минимально повреждаются другие ткани (кожа, кости черепа, головной мозг). Облучению протоновым пучком подлежат больные только при выявлении у них эндоселлярных аденом гипофиза, причем размеры турецкого седла не должны превышать 15 мм в диаметре. Эффективность протонотерапии выше (по данным некоторых авторов, до 75% и даже 85%) по сравнению с рентгено- и гамматерапией.

Одной из разновидностей лучевой терапии является имплантация в область аденомы гипофиза радиоактивного иттрия (90Y) или радиоактивного золота (198Au). Гранулы радиоактивного иттрия или золота стереотаксическим методом трансназально-трансфеноидальным доступом вводят в ткань аденомы гипофиза. Деструкция ее достигается подбором гранулы изотопа соответствующего размера и формы. Зона деструкции вокруг гранул иттрия или золота составляет 0,8-1 см. Обычно необходимо имплантировать 2-3 стерженька радиоактивного иттрия с активностью каждого не более 2 мКи в каждую половину опухоли гипофиза. Для полного разрушения гипофиза необходимо обеспечить для всей железы дозу 1000-2000 Грей (100000-200000 рад), но так, чтобы окружающие ткани получили не более 50 Грей (5000 рад).

Кроме облучения, разрушение аденомы гипофиза достигается применением низких температур “холода” (криохирургия). Для этих целей используется жидкий азот, который подводят в область аденомы гипофиза также стереотаксическим методом с помощью трансназально-трансфеноидального доступа.

Разрушение или удаление аденомы гипофиза может быть достигнуто гипофизэктомией, которая рекомендуется при большой аденоме с супраселлярным ростом, вследствие чего развиваются симптомы сдавления перекреста зрительных нервов и различные типы неврологических нарушений. Трансфеноидальный доступ к опухоли гипофиза обеспечивает минимальную травматичность операции. В последние годы благодаря разработке методов микрохирургии гипофиза, при котором удаление аденомы или микроаденомы гипофиза проводится под контролем зрения (бинокулярный микроскоп со световолокнистой оптикой), показания к гипофизэктомии расширены.

Одним из методов лечения болезни Иценко-Кушинга является адреналэктомия. Как правило, показанием к ней являются быстро прогрессирующее течение заболевания, а также отсутствие эффекта от консервативных методов лечения. Оперативное вмешательство при болезни Иценко-Кушинга заключается в проведении односторонней или двусторонней тотальной адреналэктомии, возможно в сочетании с аутотрансплантацией коры надпочечника. Трансплантат надпочечника размером 10х1,5 мм подсаживают в подкожную клетчатку. Такая процедура позволяет снизить заместительную дозу глюкокортикоидов, а в некоторых случаях вообще обходиться без заместительной терапии.

Оперативное лечение проводят в два этапа. После удаления одного надпочечника в послеоперационном периоде, как правило, назначения кортикостероидов не требуется. После удаления второго надпочечника правильно проводимая заместительная терапия имеет огромное значение, и в первые дни суточная доза парентерально вводимого кортизона составляет 250-300 мг; в последующие дни дозу гидрокортизона постепенно снижают до 100 мг в сутки к 8-9-му дню. Затем инъекции гидрокортизона отменяют и больных переводят на прием преднизолона внутрь в дозе 5-15 мг в сутки. Преднизолон или другие пероральные кортикостероиды назначают из такого расчета: 2/3 дозы следует принимать в утренние часы (6-7 ч) и 1/3 – в вечернее время.

В некоторых случаях хорошие результаты могут быть получены после применения комбинированной терапии – односторонней тотальной адреналэктомии с последующей рентгенотерапией или медикаментозным лечением. Такая комбинированная терапия проводится больным с болезнью Иценко-Кушинга средней степени тяжести (лучевая терапия + односторонняя адреналэктомия и в некоторых случаях блокаторы синтеза кортикостероидов). При болезни Иценко-Кушинга тяжелого течения проводится односторонняя и реже двусторонняя адреналэктомия с последующим облучением гипофиза или применением препаратов блокаторов секреции АКТГ (ципрогептадин, парлодел). В случае проведения двусторонней адреналэктомии проводится заместительная терапия кортикостероидами. У 25-35% больных, подвергнувшихся двусторонней адреналэктомии, развивается синдром Нельсона (резкая гиперпигментация кожных покровов, лабильное течение надпочечниковой недостаточности, макроаденома гипофиза), что требует проведения гипофизэктомии или применения лучевой терапии с ингибиторами или без ингибиторов секреции АКТГ.

При наличии гипертензии показаны антигипертензивные препараты центрального действия (резерпин, адельфан и др), а при наличии сахарного диабета – диета и, как правило, пероральные сахароснижающие препараты. Инсулинотерапия требуется лишь в случае стрессовых ситуаций (операция, острые инфекционные заболевания и др). Для уменьшения проявлений остеопороза-препараты витамина D (дигидротахистерол /АТ -10/,тахистин, оксидевит, уван-a, рокалтрол), бисфосфонаты (оксидифон и др), остеохин.

Таким образом, основным методом лечения болезни Иценко-Кушинга остается облучение гипофиза, которое может сочетаться с адреналэктомией. Значительно чаще стало производиться трансфеноидальное удаление аденомы гипофиза. Определенное место в лечении заболевания отводится медикаментозной терапии, в частности, применению ципрогептадина, вальпроата натрия, парлодела, хлодитана.

ГИПОТАЛАМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ПУБЕРТАТНОГО ПЕРИОДА

В литературе это заболевание называется по-разному: “пубертатно-юношеский базофилизм”, ”диспитуитаризм пубертатно-юношеского периода”, диэнцефальный синдром пубертатно-юношеского периода”, ”синдром пубертатного базофилизма”, “базофилизм пубертатного периода”, ”пубертатно-юношеский диспитуитаризм”. Наиболее часто используются термины “пубертатно-юношеский базофилизм”, “пубертатно-юношеский диспитуитаризм”, “гипоталамический синдром пубертатного периода”.

Этиология и патогенез. Сущность заболевания определяется гормонально-обменными нарушениями, обусловленными в основном повышением секреции АКТГ и гормонов коры надпочечников, а также нарушением секреции гонадотропинов. Непосредственную причину гипоталамического синдрома пубертатного периода обычно установить не удается. Определенную роль в развитии заболевания играют родовые травмы, хронические инфекции и интоксикации, частые ангины и другие инфекционные заболевания в детстве, злоупотребление алкоголем.

Клиническая картина. Больные, страдающие гипоталамическим синдромом пубертатного периода, предъявляют жалобы на головные боли, избыточную массу тела, жажду, иногда неутолимый голод, нарушение менструального цикла, утомляемость и др. Заболевание развивается в возрасте 12-15 лет, иногда и позже (17-19 лет), чаще у лиц женского пола. Одна из особенностей данного синдрома – усиление роста в возрасте 11-13 лет. В этот период больные, особенно юноши, обгоняют в росте сверстников.

Ожирение бывает равномерным, с отложением жира на пояснице, в области лобка, ягодиц, молочных желез и плечевого пояса, вследствие чего шея выглядит короткой и толстой, плечи приподняты, лицо округлое, с патологическим румянцем. Однако матронизм и перераспределение жира, характерное для болезни Иценко-Кушинга, отсутствует.

Нарушается трофика кожи. Цвет ее мраморно-цианотичный, кожа холодная наощупь, особенно в области ягодиц и бедер. Часто имеются розоватые, красноватые или реже багрово-цианотичные полосы растяжения в области живота, молочных желез, плеч, ягодиц, грудной клетки. Нередко выявляется гиперкератоз наружных поверхностей плеча, в области локтевого сустава, шейных складок и в местах трения одежды (область поясницы и др.).

При гипоталамическом синдроме пубертатного периода у девушек чаще наблюдается преждевременное формирование вторичных половых признаков. У мальчиков лицо женоподобное, рост волос на лице начинается поздно и остается скудным даже после периода полового созревания. Часто выявляется гинекомастия. Однако рост волос в подмышечных впадинах и на лобке происходит как у здоровых юношей. Размеры яичек, мошонки и полового члена соответствуют возрасту и к 15 годам достигают полного развития.

Отмечаются лабильность артериального давления, транзиторная гипертензия, иногда стойкое повышение артериального давления.

У большинства больных выявляются нервно-психические нарушения: раздражительность, плаксивость, повышенная утомляемость, головные боли, подавленное настроение, депрессивные состояния. Иногда больные отказываются от посещения школы, предпочитают проводить время в одиночестве.

Диагноз и дифференциальная диагностика. Клиническая картина заболевания достаточно характерна. На рентгенограмме черепа в большинстве случаев обнаруживаются признаки внутричерепной гипертензии. Со стороны глазного дна могут выявляться незначительно выраженные изменения в виде ангиопатии сетчатки (при наличии артериальной гипертензии), нарушения регуляции внутриглазного давления.

Экскреция 17-ОКС (в большей степени) и 17-КС с мочой повышена. Секреция АКТГ умеренно повышается, но чаще выявляются нарушение суточной секреции АКТГ и глюкокортикоидов и связывания их белками крови. Содержание СТГ в сыворотке крови в пределах нормы или повышено; уровень ФСГ в сыворотке крови также повышен.

При рентгенологическом исследовании (ретропневмоперитонеум, КТ и МР- томография) и УЗИ выявляются контуры надпочечников нормальной формы и величины.

Дифференциальную диагностику необходимо проводить с болезнью Иценко-Кушинга, ожирением, синдромом поликистозных яичников (синдром Штейна-Левенталя).

Лечение. Санация очагов хронической инфекции (тонзиллит, гайморит, отит и др). Субкалорийная диета с достаточным количеством витаминов, липотропных веществ. Применение аноректических препаратов (минифаж, изолипан), глютаминовой кислоты, церебролизина, аминалона, мочегонных (фуросемид и др), а при наличии гипертензии антигипертензивные препараты.

Рентгенотерапия на межуточно-гипофизарную область при гипоталамическом синдроме пубертатного периода противопоказана.

Прогноз. Урегулирование режима и характера питания бывает достаточно для снижения массы тела больного. Параллельно этому исчезают и признаки заболевания, нормализуется артериальное давление, у девушек восстанавливается нарушенный менструальный цикл.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЕМ СЕКРЕЦИИ ГОНАДОТРОПИНОВ

Нарушение секреции гонадотропинов встречаются в виде сниженной и повышенной их секреции. Классификацию их нарушений можно представить следующим образом.

Гипогонадотропные нарушения гипоталамической или гипофизарной природы.

Гипоталамические:

а) опухоли – краниофарингиома, гамартрома, герминома, пинеалома, глиома, менингиома;

б) инфильтративные заболевания – саркоидоз, эозинофильная аденома, туберкулез, сифилис, метастазы различных опухолей;

в) травма, сосудистые аневризмы, применение ионизирующей радиации;

г) различные врожденные заболевания-синдром Кальмана, синдром Прадера-Вилли, синдром Лоуренса-Муна-Бидля, синдром плодовитых евнухов, RUD синдром (задержка умственного развития, недоразвитые гонады, дерматоз), синдром Ротмунда – Томпсона, синдром Мартсолфа, синдром Боресона-Форсмана- Лемана, синдром надостаточности стероидной сульфатазы, синдром Лави, CHARGE синдром и др.

Гипофизарные (гипопитуитаризм):

а) кровоизлияния или деструкция аденомы гипофиза (после облучения, нейрохирургических операций, травм);

б) инфильтративные заболевания – гемохроматоз, лимфоцитарный гипофизит, метастазы злокачественных опухолей;

в) синдром Шиена;

г) инфаркт гипофиза при диабете, гемохроматозе, шоке, серповидно-клеточной анемии и др.

Функциональные нарушения:

а) нервная анорексия и другие состояния, сопровождающиеся резким снижением веса;

б) аменорея спортсменок, путешественниц, балерин;

в) синдром гиперпролактинемии.

Гипергонадотропные нарушения:

а) первичная недостаточность половых желез (дисгенез яичников, синдром Клайнфельтера, хиургическое удаление яичников или семенников);

б) избыточная продукция гонадотропинов (аденома гипофиза или эктопированная секреция гонадотропинов);

в) преждевременная секреция гонадотропинов (идиопатическое и конституциональное преждевременное половое созревание, опухоли и повреждения ЦНС, врожденная гиперплазия коры надпочечников, синдром Мак Кюна-Олбрайта-Брайцева, гипотироз и ХПН).

Гипогонадотропные нарушения. Снижение секреции гонадотропинов приводит к гипогонадизму. Гипогонадотропный гипогонадизм может быть следствием уменьшения одного или одновременно обоих гонадотропинов (ЛГ или ФСГ), что проявляется большим спектром клинических симптомов от нарушения половой функции и менструального цикла вплоть до бесплодия.

Синдром Кальмана. В 1944 г. F. Kallman и соавт. в работе “Генетические аспекты первичного евнухоидизма” впервые описали синдром, характеризующийся задержкой или отсутствием полового развития и аносмией. Лишь после идентификации гонадолиберина было показано, что селективная недостаточность гонадотропинов является следствием изолированного дефекта в секреции этого гормона. Помимо аносмии при синдрома Кальмана встречаются и другие врожденные дефекты (нарушение цветного зрения, заячья губа и волчья пасть, глухонемота, атрофия зрительного нерва, крипторхизм, подковообразная почка). У мальчиков в зависимости от степени выраженности недостаточности гонадотропинов может быть выражен половой инфантилизм различной степени вплоть до полного отсутствия пубертатного развития, отсутствия вторичных половых признаков, небольших размеров тестикулы и азооспермии. Девочки страдают первичной аменореей.

Описаны два варианта клинического течения синдрома, обусловленные различной степенью нарушения секреции гонадолиберина. Изучая секрецию гонадотропинов у мужчин и женщин, страдающих синдромом Кальмана, D. Spratt и соавт. (1987) установили гетерогенность секреции ЛГ. У большинства больных полностью отсутствовала пульсирующая секреция ЛГ. У незначительного числа больных выявлялись лишь низкоамплитудные пульсы секреции ЛГ. Кроме того, у некоторых больных отмечалась секреция ЛГ, характерная для ранней стадии развития пубертата.

Наряду с этим G. Mozaffarian и соавт. (1983) описали случай, где имело место преимущественно недостаточность ФСГ.

Синдром Кальмана встречается в виде спорадических и семейных случаев. Анализ более 120 случаев заболевания (R. Whitcomb и W. Crowley, 1990) показывает, что чаще отмечаются спорадические случаи заболевания. Тем не менее в семейных наблюдениях прослеживается аутосомно-доминантный путь наследования.

Ген, ответственный за синтез гонадолиберина, охарактеризован у крысы, мыши и человека и локализуется на коротком плече 8-й хромосомы (область 8p11.2-p21). Исследования J. Weiss и соавт. (1989) и Y. Nakayama и соавт. (1990), однако, показали, что у больных с недостаточностью гонадолиберина и гипогонадотропным гипогонадизмом структура гена гонадолиберина не изменена.

Дефект при этом заболевании связан с нарушением транслокации нейронов, секретирующих гонадолиберин. В исследованиях M. Schwanzel-Fukuda и D. Pfaff (1989) на мышиных эмбрионах показано, что нейроны гонадолиберина впервые появляются на 11-й день в эпителии обонятельной области. На 13-й день развития они локализуются в области перегородки носа и на 16-й день через лобную часть мозга достигают преоптической области гипоталамуса. На основании этих наблюдений было сделано предположение, что при гипогонадотропном гипогонадизме нарушается процесс миграции нейронов, секретирующих гонадолиберин. С помощью МР-томографии D. Klingmuller и соавт. (1987) у больных с синдромом Кальмана подтвердили наличие недостаточного развития ядра и бороздки обонятельного нерва.

Синдром Прадера-Вилли характеризуется ожирением, задержкой психического развития, роста и маленькими кистями рук, гипогонадизмом, крипторхизмом, микропенисом и гипотонией мышц. Недостаточность гонадотропинов выражена в различной степени. Биопсия семенников показала отсутствие герминальных клеток при наличии клеток Сертоли. R. Pauli и соавт. (1983) у мальчика с синдромом Прадера-Вилли выявили делецию в области 15q хромосомы. Причем нарушения 15-й хромосомы выявлены у 50% (20 из 40) обследованных больных с этим синдромом (D. Ledbetter и соавт.,1982). Следует отметить, что секреция гонадотропинов и половых стероидов у этих больных восстанавливается под влиянием кломифена.

Синдром Лоуренса-Муна-Бидля. Гипогонадотропный гипогонадизм при данном синдроме сочетается с ожирением, задержкой умственного развития, полидактилией и пигментным ретинитом. Почти постоянно выявляются нарушения со стороны почек: кисты, клубочковый склероз, пролиферация мезанглия и др. Наследование заболевания происходит по аутосомно-рецессивному типу.

Для RUD Синдрома (название синдрома от анг.: Retardation, underdeveloped gonads, dermatoses), помимо гипогонадотропного гипогонадизма, характерно наличие врожденного ихтиоза, задержки умственного развития, гипосмия и наличие эпилепсии.

Для Синдрома Ротмунда-Томпсона характерно наличие задержки роста, гипогонадотропного гипогонадизма, анемии, контрактуры мягких тканей, гиподонтии, остеогенной саркомы.

Синдром Мартсолфа включает наличие гипогонадотропного гипогонадизма, задержки роста и резко выраженной степени психического развития; характеризуется наследованием по аутосомно-рецессивному или Х-связанному типу и встречается чаще в еврейских семьях.

Синдром Боресона-Форсмана-Лемана характеризуется гипогонадотропным гипогонадизмом, резко выраженной степенью умственного развития, гипотонией, птозом, выступающими надбровными дугами и крупными глазами.

Синдром недостаточности стероидной сульфатазы, помимо гипогонадотропного гипогонадизма, включает также односторонний агенез или гипоплазию почки, врожденный ихтиоз, нистагм, страбизм, гипопигментацию радужки и снижение остроты зрения; гипогонадизм сочетается с недостаточностью стероидной сульфатазы и арилсульфатазы С.

Синдром Лави характеризуется сочетанием синдрома Фанкони с гипогонадотропным гипогонадизмом, а также с наличием катаракт, глаукомы, гипотонии и задержки психического развития.

Charge синдром (название синдрома от первых букв анг. слов: сoloboma, heart disease, atresia of choanae, retarded growth and development, genital hyperplasia, ear anomalies) характеризуется гипогонадотропным гипогонадизмом, колобомой, пороками сердца, атрезией улитки, задержкой роста и развития.

Гипогонадотропный гипогонадизм встречается при водянке основания мозга (энцефалоцеле), при множественном лентикулярном синдроме, мозжечковой атаксии.

Опухоли и инфильтративные заболевания гипоталамуса помимо гипогонадального гипогонадизма сопровождаются дополнительными симптомами, развитие которых связано с повреждением или сдавлением нервных структур патологическим процессом. К таким симптомам относятся: нарушение полей зрения (сдавление перекреста зрительных нервов при супраселлярном расположении опухоли), неврологические или нейропсихические синдромы, несахарный диабет (сдавление или повреждение преоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса), нарушение ритма сна, терморегуляции, а также симптомы дисрегуляции вегетативной нервной системы (гипотония, синусовая тахикардия и др.).

ГИПОПИТУИТАРИЗМ

Это – сравнительно редкое заболевание, развитие которого связано со снижением или полным выключением функции передней доли гипофиза.

Гипопитуитаризм можно условно подразделить на первичный и вторичный. Первичный гипопитуитаризм является следствием разрушения или врожденного отсутствия всех или некоторых клеток передней доли гипофиза, секретирующих гормоны. Ко вторичному гипопитуитаризму относят те случаи заболевания, когда недостаточность секреции гипофизарных гормонов вызвана поражением гипоталамуса или высших отделов ЦНС. Дифференцировать первичный и вторичный гипопитуитаризм трудно. В некоторых случаях даже патологоанатомическое исследование не дает ответа на этот вопрос.

Недостаточность передней доли гипофиза может проявляться в нарушении секреции только одного из гормонов, например ФСГ, ЛГ, АКТГ, СТГ, ТТГ. Такое нарушение принято называть изолированной недостаточностью.

Изолированная недостаточность какого-либо гормона передней доли гипофиза развивается вследствие поражения гипоталамуса, характеризующегося отсутствием секреции определенного гипоталамического рилизинг-гормона. Чаще всего изолированная недостаточность характерна для нарушений секреции гонадотропинов и СТГ. В большинстве случаев при изолированной недостаточности определенного гормона выявляется субкомпенсированное или компенсированное (до определенного времени) снижение секреции и других гормонов передней доли гипофиза. Вот почему в клинической картине изолированной недостаточности почти всегда имеются симптомы недостаточной секреции и других гормонов. Недостаточность передней доли гипофиза проявляется в том случае, когда функционирующих элементов ее остается 30% и менее. Клиническая картина полного гипопитуитаризма выявляется, когда остаются сохранными менее 10% функциональных клеток гипофиза.

К развитию гипопитуитаризма приводят следующие заболевания.

1. Аденомы гипофиза, чаще хромофобные, реже базофильные и эозинофильные. Кровоизлияние в гипофизарную аденому или ее инфаркт.

2. Опухоли гипоталамо-гипофизарной области: первичные (краниофарингиома, менингиома, глиома) и вторичные – метастазы злокачественных опухолей другой локализации (рак легких, молочной железы и др.).

3. Гранулематозные заболевания: саркоидоз, болезнь Крисчена-Хенда-Шюллера, гистиоцитоз Х, туберкулез, сифилис.

4. Сосудистые нарушения (послеродовые и другие кровотечения, приводящие к длительной гипотонии и спазму сосудов гипофиза, артерииты и аневризмы мозговых сосудов, кровоизлияние в гипофиз, тромбоз кавернозного синуса, синдром острой диссеминированной внутрисосудистой гемокоагуляции).

5. Воспалительные заболевания: энцефалит, базальный менингит (в том числе туберкулезного происхождения), абсцессы, септический тромбоз кавернозного синуса.

6. Повреждения гипоталамо-гипофизарной области (в том числе ятрогенные): травма черепа, гипофизэктомия, облучение гипоталамо-гипофизарной области, синдром “пустого” турецкого седла, имплантация в гипофиз радиоактивного иттрия или золота, криохирургия гипофиза.

7. Функциональные (более подробно см. ниже) гипоталамо-гипофизарные нарушения, возникающие вторично при синдроме недостаточного всасывания в кишечнике (малабсорбция), сахарном диабете, голодании, неврогенной анорексии, хронической почечной недостаточности и др.

8. Врожденная аплазия и гипоплазия гипофиза.

Гипопитуитаризм развивается в результате деструкции, разрушения передней доли гипофиза или гипоталамуса. Болезнь Симмондса и синдром Шиена являются следствием некроза передней доли гипофиза, развивающегося в послеродовом периоде, протекающем с различной патологией (большая кровопотеря, септические состояния и т. п). При обширном некрозе передней доли гипофиза развивается болезнь Симмондса, при менее глубоком некрозе – синдром Шиена. Как известно, беременность сопровождается гиперплазией передней доли гипофиза (“клетки беременности”) с увеличением размеров и массы гипофиза, а артериальная гипотония в родовом и послеродовом периоде вследствие большой кровопотери может привести к спазму церебральных (включая гипофизарные) артерий. Степень поражения передней доли гипофиза зависит от длительности спазма сосудов.

Нередко причиной гипопитуитаризма являются дефекты развития гипофиза, которые сочетаются с врожденной патологией. Гипоплазия гипофиза клинически протекает с недостаточностью или отсутствием секреции АКТГ и ТТГ. Описаны случаи полной аплазии гипофиза, которая встречается исключительно редко. При аплазии передней доли гипофиза определяются небольших размеров надпочечники, недоразвитие гениталий и атрофия щитовидной железы. Задержка роста, которая встречается у таких больных, представляет большие трудности для лечения, в том числе гормоном роста человека. Наряду с этим имеются признаки поражения и других структур мозга, включая зрительный нерв.

Гипопитуитаризм чаще приходится наблюдать при хромофобной аденоме гипофиза, краниофарингиоме и других более редких поражениях гипофиза и гипоталамической области.

Исследования J. McKay (1965) показали, что поражения гипофиза в послеродовом периоде имеют четкую корреляцию с нарушением механизмов свертывания крови и сочетаются с такой патологией, как предлежание плаценты. Деструкция гипофиза, по мнению этого автора, происходит вследствие ишемического некроза, развитие которого связано с диссеминированной внутрисосудистой гемокоагуляцией. Распространенность ишемического некроза зависит от состояния сосудов, и при врожденных их аномалиях может развиваться тотальный некроз аденогипофиза.

При сахарном диабете на вскрытии в 1-2% случаев обнаруживается ишемический некроз передней доли гипофиза при отсутствии клинических признаков гипопитуитаризма.

Некроз передней доли гипофиза встречается также при эпидемической геморрагической лихорадке, малярии, гемохроматозе, серповидно-клеточной анемии, эклампсии.

Недостаточность гипофизарных гормонов развивается вследствие поражений гипоталамуса (переломы оснований черепа, сопровождающиеся разрывом сосудистых и нервных путей этой области, параселлярные опухоли, сосудистые аневризмы). Для этих поражений характерна диссоциация секреции пролактина и других тропных гормонов гипофиза, т.е. наличие недостаточности секреции гормонов аденогипофиза при повышенной секреции пролактина. Восстановление кровоснабжения гипоталамуса в этих случаях (развитие коллатералей) сопровождается улучшением секреции тропных гормонов, а иногда полным выздоровлением.

Нарушение функции гипоталамуса и гипофиза наблюдается при недостаточности белкового питания, голодании, нервной анорексии. Эти изменения обратимы, и при ликвидации причин, вызвавших перечисленные состояния, восстанавливается секреция гормонов аденогипофиза. При вовлечении в патологический процесс гипоталамической области или задней доли гипофиза к признакам гипопитуитаризма присоединяются симптомы несахарного диабета.

Нервная анорексия преимущественно встречается у девочек-подростков и обычно в возрасте до 25 лет. Если еще 30 лет тому назад считали, что заболевание встречается только у лиц женского пола, то в последнее время имеется большое количество работ, посвященных этой патологии и у мальчиков. Нами также опубликованы собственные наблюдения об особенностях течения нервной анорексии у мальчиков.

Нервная анорексия – заболевание, сопровождающееся резким снижением массы тела вследствие добровольного отказа от приема пищи. Название болезни не совсем правильное, т.к. аппетит при этом состоянии сохранен и даже повышен, но больные стараются достичь большого снижения веса большой физической нагрузкой (бег, длительная ходьба, иногда до 20 км в день), приемом слабительных или искусственно вызываемой рвотой сразу после приема пищи. Нервная анорексия сочетается с глубоким нарушением психики и некоторые авторы относят ее к преморбидной стадии шизофрении. Показано, что лица, страдающие нервной анорексией, родились от родителей пожилого возраста, как правило, хорошо обеспеченных. Потеря веса больных приводит к нарушению секреции гормонов передней доли гипофиза и, в первую очередь, гонадотропинов. Нарушение менструального цикла и аменорея являются первыми признаками заболевания. Гипогонадотропный гипогонадизм у больных подтверждается низким содержанием эстрадиола в сыворотке крови. Уровень кортизола и СТГ в сыворотке крови повышен, а содержание Т3-снижено при нормальной концентрации ТТГ и Т4.

Нарушение секреции гонадотропинов наблюдается у молодых спортсменок, увлекающихся бегом на длинные дистанции, учащихся балетных школ, в подростковом и пубертатном возрасте. При этом имеет место задержка менархе, снижение уровня ФСГ, ЛГ и эстрадиола в сыворотке крови, что свидетельствует о дисфункции гипоталамуса.

Показано также, что употребление марихуаны приводит к аменорее у лиц женского пола и к снижению секреции тестостерона и образования спермы у мужчин, что восстанавливается через 3-6 месяцев после прекращения ее употребления. Наблюдаемый при этом гипогонадизм связан со снижением под влиянием марихуаны секреции гонадолиберина.

Нарушение секреции гонадотропинов наблюдается при стрессе, хронических инфекционных и системных заболеваниях. Механизм снижения секреции гонадотропинов при этом различный. Считается, что при стрессе кортиколиберин, а, возможно, и вазопрессин ингибируют гипоталамический генератор пульсовой секреции гонадолиберина (D. Olster и M. Ferin, 1987). При различных инфекциях нарушение секреции гонадотропинов опосредуется через иммунную систему. С одной стороны, бактериальные липополисахариды ингибируют секрецию ЛГ, а, с другой стороны, различные лимфокины, в частности, интерлейкин-1а четко снижают уровень ЛГ в сыворотке крови экспериментальных животных непосредстенно или через кортиколиберин (C. Rivier, 1990),

Выше отмечалось, что гиперпролактинемия сопровождается гипогонадотропным гипогонадизмом. Снижение содержания ФСГ и ЛГ в сыворотке крови у этих больных может быть следствием угнетения пролактином на уровне гипоталамуса секреции гонадолиберина, а при наличии пролактиномы – сдавлением и разрушением гонадотрофов или сдавлением при этом ножки гипофиза с нарушением гипоталамического контроля аденогипофиза и, в первую очередь, его гонадотропной функции.

Клиническая картина. При аденоме гипофиза (около 50% случаев приходится на хромофобные аденомы) на первый план выступают симптомы, развитие которых связано с наличием опухоли: головная боль, битемпоральная гемианопсия, снижение остроты зрения. Наиболее ранним из эндокринных симптомов является снижение гонадотропной функции гипофиза и функции половых желез: снижение либидо и потенции, олиго- и аменорея, выпадение волос в подмышечных впадинах и на лобке, у мужчин – замедление роста волос на лице.

У женщин наиболее частыми причинами гипопитуитаризма (синдром Шиена) являются патологические роды и осложнения в послеродовом периоде. Клиническая картина синдрома развивается в течение многих лет. Из анамнеза удается установить, что в послеродовом периоде была плохая лактация, нарушился менструальный цикл, началось выпадение волос на лобке и в подмышечных впадинах, постепенно развились бледность кожных покровов, утомляемость, сонливость. Развивается вторичный гипотироз. Кожа теряет тургор и имеет восковидный цвет.

При ишемическом некрозе аденогипофиза в первую очередь страдают гонадотропная функция гипофиза и секреция СТГ. Затем развивается недостаточность секреции ТТГ, АКТГ и пролактина. Если не проводится лечение, может наступить смерть от гипогликемической комы, которая развивается даже при нетяжелых интеркуррентных инфекциях. Развитие гипогликемии связано с недостаточностью секреции контринсулярных гормонов, в первую очередь кортикостероидов и СТГ.

При супраселлярных процессах (гранулема, кисты, опухоли: краниофарингиома, глиома в области перекреста зрительных нервов) характерным симптомом наряду с клиникой, описанной выше, являются наличие несахарного диабета, повышенная секреция пролактина, нарушение регуляции температуры, аппетита, сна, т.е. признаки изменения функции гипоталамуса.

Наряду с перечисленными признаками часто наблюдаются и другие симптомы поражения ЦНС: сонливость, потеря интереса к окружающему, изменения личности, психозы.

Недостаточность секреции гонадотропинов в детском возрасте приводит к развитию гипогонадотропного гипогонадизма, ускоренному росту с евнухоидными пропорциями тела и задержкой пубертатного развития. У больных длительно не окостеневают гортанные хрящи, костный возраст отстает от паспортного, наблюдается задержка смены молочных зубов. Изменяется психика больных, многие из них озлоблены из-за физической и половой неполноценности. Подростки мужского пола рано начинают курить и увлекаться спиртными напитками. Снижение секреции гонадотропинов у мужчин сопровождается потерей либидо и потенции, уменьшением размеров яичек, азооспермией, выпадением волос на лице, в подмышечных впадинах, на лобке. У женщин при снижении секреции гонадотропинов уменьшается либидо, нарушается менструальный цикл вплоть до аменореи, выпадают волосы в подмышечных впадинах и на лобке, развивается атрофия внутренних половых органов, уменьшаются молочные железы. Клиницистам хорошо известно, что одним из ранних симптомов снижения функции половых желез является понижение обоняния задолго до появления других признаков гипогонадизма.

Недостаточность секреции СТГ в детском возрасте приводит к задержке роста различной степени, тогда как у взрослых специфическая симптоматика практически отсутствует. Однако может иметь место мышечная и сердечная слабость, боли в позвоночнике и костях вследствие различной степени остеопороза, при небольшом увеличении массы тела происходит изменение отношения массы мышц к массе жировой клетчатки из-за уменьшения общей массы мышц и увеличения общей массы жира. Наблюдаются повышение чувствительности к инсулину и тенденция к гипогликемиям.

Недостаточность ТТГ в детском возрасте приводит г гипотирозу, который сопровождается задержкой физического и психического развития. У взрослых в этих случаях развивается гипотироз, клиническая картина которого не отличается от таковой первичного гипотироза (см. ”Заболевания щитовидной железы”). Постоянна анемия, которая может быть микро-, нормо- или макроцитарной. Описаны случаи пернициозной анемии, которая хорошо поддается заместительной терапии тироидными гормонами.

Недостаточность секреции АКТГ является причиной гипоадренокортицизма (“белый аддисонизм”). Больные пониженного питания, резко выражена мышечная слабость. Наблюдается повышенная утомляемость, часто возникают тошнота и рвота. Соски молочных желез депигментированы. Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечаются брадикардия, гипотония. Гипогликемические состояния встречаются чаще, чем при аддисоновой болезни. Почти постоянно выявляется гипонатриемия. Различные стрессовые состояния (инфекция, нарушение функции желудочно-кишечного тракта и др.) приводят к развитию тяжелого коллапса и смерти.

В редких случаях, когда развитию гипопитуитаризма предшествовал сахарный диабет, течение его улучшается, уменьшается потребность в инсулине вплоть до его отмены в связи со снижением секреции контринсулиновых гормонов (глюкокортикоиды и СТГ). При поражении гипоталамических центров к сахарному диабету может присоединиться несахарный диабет.

Больные, страдающие гипопитуитаризмом, как правило, нормального питания (истощение наблюдается крайне редко), кожа бледная, нежная, оволосение в подмышечных впадинах и на лобке скудное или отсутствует, гениталии (яички и яичники) атрофичны, наблюдается артериальная гипотония. При опухолях гипофиза и супраселлярной области выявляются изменения со стороны глазного дна (бледность или атрофия сосков зрительного нерва), битемпоральная гемианопсия, нарушение функции III или VI пары черепных нервов.

Изредка клиницистам приходится встречаться с синдромом остро развивающегося гипопитуитаризма, вызванным кровоизлиянием в опухоль или инфарктом опухоли гипофиза. Катастрофа возникает внезапно, сопровождается сильной головной болью, коллапсом и комой с наличием менингеальных симптомов, тахикардии и гипотонии. У некоторых больных могут присоединиться симптомы поражения III, IV и VI пар черепных нервов, нарушения зрения (дефекты полей зрения, изменения глазного дна). При поражении гипоталамических областей наблюдается повышение температуры тела и нарушение водного обмена. Правильной диагностике помогают наличие у больного с аденомой гипофиза клинической картины акромегалии, болезни Иценко-Кушинга. Кроме того, рентгенография черепа или компьютерная томография позволяет диагностировать опухоль турецкого седла, повышение внутричерепного давления.

Поражение гипоталамуса может проявляться развитием клинических синдромов с обязательным наличием ожирения и гипогонадизма: адипозогенитальная дистрофия (синдром Пехкранца-Бабаинского-Фрелиха), развитие которой связывается с наличием краниофарингиомы и других опухолей, локализованных в области вентромедиального ядра и срединного возвышения гипоталамуса; синдром Лоуренса-Муна-Бидля (ожирение, гипогонадизм, пигментный ретинит, задержка умственного развития, полидактилия, спастическая параплегия), развитие которого связывается с поражением гипоталамуса, хотя анатомических изменений при этом не обнаруживается. В ряде случаев выявляется аутосомно-доминантный тип наследования заболевания.

Диагноз и дифференциальная диагностика. Клинический диагноз гипопитуитаризма должен быть подтвержден лабораторными исследованиями. Для выявления супра- или интраселлярной опухоли применяются рентгенография черепа и области турецкого седла (рис. 11), пневмоэнцефалография, ангиография, МР- или компьютерная томография (рис. 12). На серии рентгенограмм в этих случаях удается выявить признаки опухоли гипофиза: двойное или глубокое дно турецкого седла, его увеличение или асимметрия. При краниофарингиоме или остаточных явлениях туберкулезного менингита обнаруживается кальцификация. Изменения глазного дна и полей зрения, как правило, сочетаются с опухолями гипоталамо-гипофизарной области.

Рис 11. Ренгенограмма черепа. а – норма, б – аденома гипофиза.

Рис 12. Компьютерная томограмма. Интра-, супра-, параселлярная опухоль гипофиза. Деструкция боковой стенки турецкого сед- ла слева

Наличие в анамнезе послеродового кровотечения или осложненных родов позволяет заподозрить синдром Шиена. Консультация гинеколога выявляет гипоплазию половых органов, а иссследование реакции влагалищного мазка – оценить функцию яичников, в частности эстрогенную. Общий анализ крови позволяет выявить анемию, а биохимическое исследование – повышение уровня холестерина и снижение концентрации общего и свободного тироксина и трийодтиронина в сыворотке крови, характерные для гипотироза.

Наряду с этим необходимо определение уровня гипофизарных гормонов и гормонов периферических желез в крови как при базальных условиях (натощак), так и на фоне проведения различных стимулирующих проб. Выявление низкого содержания тироидных, половых гормонов или гормонов коры надпочечника в крови еще не свидетельствуют о гипопитуитаризме. При первичном гипотирозе, гипогонадизме или болезни Аддисона концентрация гормонов этих желез в крови также снижена.

Снижение гонадотропной функции гипофиза подтверждается определением уровня гонадотропинов и половых гормонов в крови, а также экскреции их с мочой. Высокий уровень гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) в крови указывает на первичный гипогонадизм. Уточнению характера тестикулярной недостаточности помогает проба с хорионическим гонадотропином, который в большей степени обладает ЛГ-активностью и в меньшей – ФСГ-активностью. Хорионический гонадотропин в дозе 1500-2000 МЕ вводят внутримышечно утром в 1-й и 4-й день проведения пробы. Кровь для определения тестостерона необходимо брать перед каждой инъекцией гонадотропина и через 48 ч после второй инъекции. При первичном гипогонадизме выявляется значительное снижение или отсутствие повышения уровня тестостерона в сыворотке крови, в то время как в норме его уровень поднимается выше верхних границ нормы. При гипогонадотропизме повышение уровня тестостерона составляет около 50% по сравнению с нормой.

Большую диагностическую ценность представляет проба с кломифеном (клостильбегит), назначение которого противопоказано больным с депрессивными состояниями в анамнезе. Кломифен специфически связывается с рецепторами к половым гормонам, расположенными в гипоталамической области, и приводит к стимуляции секреции ЛГ и ФСГ. Проба позволяет выявить гонадотропные резервы гипофиза и проводится следующим образом: кломифен назначают в дозе 3 мг на 1 кг массы тела; суточная доза должна быть не более 200 мг; прием осуществляется в течение 5 дней. Кровь для определения ФСГ и ЛГ берут до приема препарата, а также на 7-й и 10-й день после его приема. Отсутствие реакции на кломифен позволяет заподозрить гипогонадизм гипофизарного или гипоталамического генеза. Подобное встречается при нервной анорексии, однако с прибавкой массы тела больных нормализуется и ответная реакция на кломифен.

В некоторых случаях уточнению природы вторичного гипогонадизма помогает проба с гонадолиберином, который вводят внутривенно в дозе 2,5 мкг на 1 кг массы тела. В крови определяют уровень ФСГ и ЛГ до введения препарата и в течение 90 мин после введения. В норме пик повышена ЛГ регистрируется на 15-45-й минуте, а максимум подъема ФСГ – на 60-90-й минуте. Повышение гонадотропинов после стимуляции гонадолиберином указывает на наличие третичного гипогонадизма в связи с поражением гипоталамуса. Однако не во всех случаях проба с гонадолиберином позволяет провести дифференциальную диагностику между вторичным и третичным гипогонадизмом. Так, при неврогенной анорексии, которая не является заболеванием гипоталамуса, в некоторых случаях также отсутствует повышение ФСГ и ЛГ в крови в ответ на введение гонадолиберина.

Недостаточность секреции СТГ подтверждается определением его уровня в сыворотке крови как натощак, так и при проведении различных стимулирующих проб (инсулиновая гипогликемия, инфузия аргинина, введение глюкагона). Исходный уровень СТГ в сыворотке крови ниже 1,5-2 нг/мл следует расценивать как признак недостаточности секреции гормона роста. После введения инсулина в дозе 0,1 ЕД на 1 кг массы тела и снижения уровня глюкозы ниже 2,2 ммоль/л (40 мг/100 мл) у практически здоровых лиц отмечается подъем концентрации СТГ выше 10 нг/мл. Повышение уровня СТГ, не достигающее 10 нг/мл, или отсутствие такого повышения указывает на недостаточность секреции СТГ.

Для выявления тиротропной недостаточности гипофиза необходимо определение уровня тироидных гормонов и ТТГ в сыворотке крови. Высокое содержание тиротропного гормона и низкий уровень тироидных гормонов в крови характерны для первичного гипотироза, тогда как при вторичном гипотирозе выявляется низкая концентрация как ТТГ, так и тироидных гормонов. Кроме того, при вторичном гипотирозе проба с ТТГ – введение 10 ЕД ТТГ в течение 2-3 дней (одной инъекции в большинстве случаев бывает недостаточно) приводит к повышению уровня тироидных гормонов в крови и к увеличению поглощения радиоактивного йода или технеция щитовидной железой. Дифференциальная диагностика вторичного и третичного гипотироза возможна путем проведения описанных выше проб с тиролиберином (см. “Акромегалия и гигантизм”).

Недостаточность секреции АКТГ подтверждается определением уровня кортизола и АКТГ в сыворотке крови и экскреции кортикостероидов с мочой. Низкий уровень АКТГ и концентрации кортизола в крови натощак (9 ч утра) ниже 10 нг/л указывают на наличие недостаточности АКТГ. При первичном гипокортицизме содержание АКТГ в крови резко повышено: кожа и слизистые оболочки у таких больных пигментированы. Для выявления резервов АКТГ проводится проба с инсулином: в ответ на инсулиновую гипогликемию у практически здоровых лиц повышается уровень АКТГ в крови, а содержание кортизола становится выше 590 нмоль/л (22-25 мкг/100 мл).

Внутримышечное введение лизин-вазопрессина (10 ЕД) также стимулирует высвобождение АКТГ с максимумом его концентрации в крови на 60-90-й минуте после введения препарата. Если инсулиновая гипогликемия оказывает стимулирующее действие на уровне гипоталамуса, то действие лизин-вазопрессина осуществляется на уровне гипофиза. Результаты этих проб могут помочь в некоторых случаях при дифференциальной диагностике вторичного и третичного гипокортицизма.

Для подтверждения недостаточности АКТГ проводится проба с метопироном (см. ”Болезнь Иценко-Кушинга”); при гипопитуитаризме характерно отсутствие усиления секреции АКТГ. В случае отсутствия повышения уровня кортизола в крови в период инсулиновой гипогликемии (у больных, страдающих ишемической болезнью сердца и эпилепсией, проводить пробу с инсулином не рекомендуется; ее с успехом можно заменить пробой с глюкагоном) для дифференциальной диагностики первичного и вторичного гипокортицизма ставится проба с АКТГ, вместо которого в настоящее время используется синактен (синтетический АКТГ, содержащий 24 аминокислотных остатка) или гумактид-28 (содержит 28 аминокислотных остатков). При вторичном гипокортицизме после введения синактена (или синактена-депо) отмечается повышение уровня кортизола в крови и экскреции 17-ОКС с мочой. Следует иметь в виду, что пробу с синактеном у больных, длительно страдающих недостаточностью надпочечников, во избежание развития острой надпочечниковой недостаточности необходимо проводить на фоне приема преднизолона (5-10 мг в сутки при использовании синактена-депо).

Дифференциальную диагностику гипопитуитаризма необходимо проводить с неврогенной анорексией, алиментарной дистрофией, при которых также развивается недостаточность функции аденогипофиза и периферических эндокринных желез; синдромом Шмидта (аутоиммунный гипотироз и недостаточность надпочечников); первичной надпочечниковой недостаточностью, для которой характерны гиперпигментация кожных покровов и гиперкалиемия вследствие недостаточности альдостерона; с первичной недостаточностью яичников, преждевременной менопаузой.

Болезнь Симмондса и неврогенная анорексия сопровождаются кахексией. Если гипофизарная кахексия развивается после родов, то неврогенная анорексия встречается у девушек в возрасте 14-17 лет после психических травм, конфликтных ситуаций, иногда в связи с ограничением или отказом от приема пищи с целью похудеть. Постоянным признаком является несоответствие между степенью похудания и активностью больных, что не отмечается при синдроме Симмондса. При отсутствии менструации при неврогенной анорексии сохраняются вторичные половые признаки (не изменяется размер молочных желез, волосы на лобке и в подмышечных впадинах). Восстановление аппетита ведет к обратному развитию всех признаков гипопитуитаризма, наблюдаемых у больных с неврогенной анорексией.

Лечение. Лечение гипопитуитаризма проводится с учетом причины, вызвавшей это заболевание. При опухолях гипоталамо-гипофизарной области в зависимости от вида опухоли показано хирургическое вмешательство или лечение с использованием ионизирующей радиации (рентгенотерапия, g-терапия, облучение пучком протонов, имплантация радиоактивного иттрия или золота).

Заместительная терапия проводится с учетом недостаточной секреции гипофизарных гормонов и гормонов периферических желез. При недостаточной секреции АКТГ больным назначают глюкокортикоиды; препаратом выбора является кортизол в суточной дозе 10-30 мг. При его отсутствии рекомендуются эквивалентные дозы других глюкокортикоидов (30 мг кортизола соответствует 7,5 мг преднизолона или преднизона, 37 мг кортизона, 0,75 мг дексаметазона или бетаметазона, 4 мг триамцинолона). С учетом ритма секреции кортизола 2/3 суточной дозы должно приходить на утренние часы (7-8 ч) и 1/3 – на вечернее время. Наилучшим контролем адекватности заместительной терапии является нормализация уровня кортизола в крови. Для больных, страдающих гипопитуитаризмом, прием минералокортикоидов не рекомендуется в связи с тем, что секреция альдостерона у этих больных не нарушена.

При выпадении гонадотропной функции гипофиза и гипофункции яичек проводится терапия мужскими половыми гормонами (тестостерон-пропионат, тестостерон- энантат, тестенат, сустанон-250/омнадрен-250, тетрастерон). Сустанон и его аналоги назначаются по 1 мл внутримышечно 1 раз в месяц, а тестенат в виде 10% раствора по 1 мл 2-3 раза в месяц. При гипогонадотропном гипогонадизме у препубертатных мальчиков показана терапия гонадотропинами. В настоящее время для этих целей используют чаще всего хорионический гонадотропин (ХГ), получаемый из мочи беременных женщин, и менопаузальный гонадотропин человека (МГ), получаемый из мочи постменопаузальных женщин. Хорионический гонадотропин первично стимулирует клетки Лейдига и увеличивает секрецию тестостерона, а МГ содержит почти в равных пропорциях ЛГ и ФСГ, поэтому он стимулирует не только синтез и секрецию тестостерона, но и сперматогенез.

После внутримышечного назначения фармакологических доз ХГ (1500-6000 ЕД) нормальным взрослым мужчинам наблюдается двухфазовое повышение уровня тестотстерона в сыворотке крови: первый пик через 2 часа после инъекции и второй более продолжительный пик через 72-96 ч после введения. Уровень тестостерона в сыворотке крови может оставаться повышенным после однократной инъекции ХГ в течение 6 дней. Одновременно отмечается такое же двухфазовое повышение уровня эстрадиола в сыворотке крови. Причем такое двухфазовое повышение указанных гормонов имеет место только у постпубертатных нормальных мужчин. У препубертатных мальчиков и гипогонадотропных мужчин, не леченных гонадотропинами, повышение уровня гормонов в крови после инъекции ХГ монофазовое с его пиком на 72-96-м часе после введения. Для лечения гипогонадотропного гипогонадизма ХГ обычно назначается внутримышечно в дозе 1500-2000 ЕД три раза в неделю и уровень тестостерона в сыворотке крови определяется на 6-8-й неделе через 60-72 часа после последней его инъекции. Адекватность терапии определяется нормализацией уровня тестостерона в сыворотке крови. Наряду с этим должен осуществляться контроль сперматогенеза (спермограмма через каждый месяц), который должен восстановиться через 6-9 месяцев лечения. В том случае, если через 6-8 месяцев лечения ХГ уровень тестостерона и сперматогенез не нормализуются, рекомендуется добавить к ХГ МГ, начиная с введения 1/2-1 ампулы, которая содержит по 75 ЕД ЛГ и ФСГ. Через 3-4 месяца такого комбинированного лечения спермограмма должна иметь тенденцию к нормализации. Если такого не происходит, следует дозу МГ увеличить до 2 ампул. В большинстве случаев при таком лечении нормализация сперматогенеза отмечается через 1,5-2 года. В случае развития гипогонадотропного гипогонадизма у мужчин в постпубертатном периоде сперматогенез восстанавливается, как правило, после лечения ХГ и не требуется введения МГ.

Выше отмечалось, что для инициации и поддержания нормального высвобождения гонадотропинов из гипофиза необходима нормальная пульсирующая секреция гонадолиберина. Наличие коммерческих препаратов синтетического гонадолиберина позволило использовать его для лечения гипогонадотропного гипогонадизма. Гонадолиберин назначается в дозе 25 нг/кг (на каждый пульс) массы тела каждые 2 часа подкожно пильсирующим образом с помощью специального носимого дозатора-цикломата. Затем доза гонадолиберина может быть увеличена до 150-200 нг/мл на каждое пульсовое введение. Мониторинг уровня тестостерона, ЛГ и ФСГ в сыворотке крови позволяет установить индивидуальные дозы гонадолиберина. При появлении признаков пубертатного развития дозы гонадолиберина снижаются при сохранении нормальных показателей содержания тестостерона, ЛГ и ФСГ в сыворотке крови. При этом увеличивается объем тестикул и количество сперматозоидов в эякуляте, что является объективным показателем нормализации сперматогенеза у больных. L. Liu и соавт. (1988) провели терапию в течение двух лет 2 групп больных, страдающих гипогонадотропным гипогонадизмом. Больные первой группы получали лечение гонадолиберином с помощью пульсирующего дозатора, а больные второй группы – ХГ и МГ. Под влиянием терапии наблюдалось образование спермы до 5х10 млн/мл у 40% больных первой группы и у 80% второй группы. Таким образом, для индуцирования и поддержания сперматогенеза пульсирующая терапия гинадолиберином менее эффективна, чем традиционная заместительная терапия гонадотропинами. Попытка применения агонистов гонадолиберина для лечения гипогонадотропного гипогонадизма оказалась неудачной, так как после кратковременного стимулирующего эффекта наблюдается угнетение механизмом “обратной регуляции” секреции ЛГ и ФСГ гипофизом и снижение уровня тестостерона в сыворотке крови.

У женщин осуществляется циклическая гормональная терапия (эстрогены + прогестерон). Эстрогены назначают в виде этинилэстрадиола от 5 до 200 мкг в день в течение 25 дней и в последущие 5 дней медроксипрогестерон по 5-10 мг в день. Длительная гормональная терапия эстрогенами у женщин, страдающих гипопитуитаризмом, приводит к снижению либидо в связи с полным отсутствием эндогенной секреции андрогенов. Восстановление либидо наблюдается в случае применения небольших доз андрогенов (тестостерона энантат по 50 мг каждые 1-2 мес.). При гипогонадотропном гипогонадизме (аменорея или другие нарушения функции яичников) помимо циклической гормональной терапии возможно применение микродоз эстрогенов (микрофоллин по 1/4-1/8 таблетки в день курсами по 3 недели); гонадотропинов – МГ (пергонал-500 или хумегон по 150-300 ЕД) в день в течение 10 дней с последующим введением профази или прегнила 3000-9000 ЕД). При нарушении гипоталамической регуляции предпочтительнее введение гонадолиберина пульсирующим методом с помощью дозатора “Цикломат”. Возможно применение комбинированных эстроген-гестагенных препаратов (марвелон, нон-овлон и др.) или гестагенов (норколут, оргаметрил, дуфастон и др.) Гестагенные препараты применяются только при подтверждении достаточной секреции эстрогенов.

Лечение кломифеном проводят курсами в течение 5 дней в суточной дозе по 50 мг начиная с 5-го дня менструального цикла. В случае отсутствия эффекта курс лечения необходимо повторить, увеличив дозу препарата до 100-200 мг в день. Обычно лечение кломифеном составляет 5-6 курсов. В случае отсутствия эффекта от кломифена проводят лечение пергоналом (ФСГ, полученный из мочи женщин в постменопаузе) в течение 10-12 дней, с тем чтобы уровень эстрадиола в крови достигал 1200 нг/мл. После этого вводят ХГ, который вызывает овуляцию. У 60-70% женщин после лечения кломифеном или пергоналом и ХГ наступает беременность, иногда многоплодная (двойня и более).

При явлениях гипотироза проводят заместительную терапию тироидными гормонами. Препаратом выбора является L-тироксин в дозе 0,1-0,2 мг в день. При отсутствии его рекомендуется применять новотирол, тиреотом, тиреокомб, тиреоидин. Для предупреждения развития возможной острой надпочечниковой недостаточности лечение тироидными гормонами необходимо начинать лишь через 2-3 дня после начала лечения глюкокортикоидами.

У взрослых, как и у детей, у которых недостаточность секреции СТГ при гипопитуитаризме сопровождается задержкой роста, показана терапия СТГ и анаболическими стероидами (см. “Недостаточность секреции СТГ”).

При кровоизлиянии в гипофиз требуется неотложная помощь. У больных, находящихся в коматозном состоянии, наиболее опасны для жизни симптомы недостаточности АКТГ и гормонов коры надпочечников (коллапс, гипотония), поэтому первые лечебные мероприятия должны быть направлены на борьбу с острой надпочечниковой недостаточностью. После взятия крови на содержание кортизола, не ожидая результатов исследования, внутривенно вводят 100-150 мг гидрокортизона и инфузируют 5% глюкозу и изотонический раствор хлорида натрия (более подробно см. ”Острая недостаточность коры надпочечников”). При явлениях повышения внутричерепного давления по показаниям производится нейрохирургическая операция с целью декомпрессии, в период которой проводится энергичная терапия глюкокортикоидами.

Прогноз. При проведении адекватной заместительной терапии больные, страдающие гипопитуитаризмом, сохраняют трудоспособность и ведут нормальный образ жизни.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, СОПРОВОЖДАЮЩИЕСЯ ГИПЕРСЕКРЕЦИЕЙ ГОНАДОТРОПИНОВ

В эту группу относят состояния и заболевания, сопровождающиеся повышенной секрецией гонадотропинов. Причины, приводящие к этому, различны.

Избыточная секреция гонадотропинов встречается при эктопированной секреции ХГ и гонадотропиномах – аденомы гипофиза, секретирующие преимущественно гонадотропины (ФСГ, ЛГ или их субъединицы – a-субъединица, b-субъединица ФСГ или b-субъединица ЛГ). Гонадотропиномы чаще секретируют ФСГ, уровень которого в сыворотке крови повышен в 10 раз и более. При этом одновременно определяется повышенное содержание в сыворотке крови a-субъединицы и b-субъединицы ФСГ. Однако описаны случаи, хотя это встречается редко, когда одновременно выявлялась повышенная концертрация и b-субъединицы ЛГ. Некоторые гонадотропиномы секретируют преимущественно a-субъединицу, содержание которой в сыворотке крови значительно повышено. Раньше такие аденомы гипофиза относили к “хромофобным” или “гормонально несекретирующим” аденомам гипофиза.

Эктопированная секреция ХГ описана при ряде опухолей: аденокарциноме, раке почки, легких, поджелудочной железы, печени, желудка, толстого кишечника, молочной железы, ретроперитонеальных опухолях и даже злокачественной меланоме. Эктопированная секреция ФСГ и ЛГ встречается исключительно редко.

Преждевременная секреция гонадотропинов встречается при идиопатическом преждевременном половом созревании, конституциональном преждевременном половом созревании, различных опухолях и повреждениях ЦНС. Избыточная секреция гонадотропинов может быть при врожденном гипотирозе, ХПН, синдроме МакКюна-Олбрайта- Брайцева.

Клинически преждевременная секреция гонадотропинов проявляется симптомами и изменениями, характерными для пубертата. О преждевременном половом созревании можно говорить в том случае, если у мальчиков в возрасте до 9 лет, а у девочек до 8 лет появляются вторичные половые признаки.

У девочек наблюдается увеличение молочных желез, оволосение на лобке, происходит отложение подкожно-жирового слоя, характерное для женского организма. Появляются менструации, которые имеют циклический характер.

У мальчиков отмечается увеличение скелетной мускулатуры, грубеет голос, развивается оволосение на лобке, подмышечных впадинах и на бороде, наблюдается увеличение тестикул и полового члена.

У лиц обоего пола этот период сопровождается ускоренным ростом и дифференцировкой костной ткани, что приводит к преждевременному закрытию зон роста и в конечном итоге к низкорослости.

Истинное или центральное преждевременное половое созревание обусловлено преждевременной секрецией гонадолиберина и гонадотропинов гипофиза. Более часто истинное преждевременное половое созревание встречается у девочек.

Преждевременное половое созревание вследствие различных опухолей (гамартома, глиома, эпендимома, астроцитома и др.) и повреждений (травма черепа, водянка мозга, супраселлярные кисты, гранулемы и др.) ЦНС чаще встречается у мальчиков.

Диагностика повышенной секреции гонадотропинов включает, помимо анамнеза и клинического осмотра, определение уровня половых гормонов, гонадотропинов и их субъединиц в сыворотке крови, рентгенографию черепа и костного скелета, КТ и МР-томографию, УЗИ и другие методы, необходимые для локальной диагностики перечисленных выше опухолей. Истинное преждевременное половое созревание необходимо дифференцировать с ложным преждевременным половым созреванием, которое обусловлено избыточной продукцией половых гормонов различными опухолями тестикул, яичников и надпочечников, а также надпочечниковых андрогенов при врожденной гиперплазии коры надпочечников.

Лечение повышенной секреции гонадотропинов различно: хирургическое удаление опухоли, агонисты гонадолиберина (бусерелин, госерелин и др), антагонисты гонадотропинов (дегликозилированный ХГ и др), ингибиторы гонадотропных рецепторов (тетрапептид Thr-Arg-Asp-Leu и др.).

НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ

(недостаточность секреции вазопрессина)

Гипоталамический несахарный диабет – заболевание, характеризующееся жаждой и экскрецией большого количества мочи с низкой относительной плотностью. Развитие заболевания связано с нарушением синтеза, транспортировки и высвобождения вазопрессина. Прием большого количества жидкости является компенсаторной реакцией для предотвращения дегидратации и гиперосмолярности в организме. Несахарный диабет может быть следствием снижения чувствительности рецепторов почечных канальцев к вазопрессину, и такой диабет называется нефрогенный несахарный диабет. Кроме того, избыточное потребление жидкости может быть причиной полиурии и такое нарушение принято называть первичной полидипсией. Заболеваемость несахарным диабетом составляет 1 вновь выявленный случай на 1 млн. населения.

Этиология и патогенез. Недостаточность синтеза или секреции вазопрессина является причиной снижения концентрационной функции почек, что проявляется полиурией и полидипсией, степень выраженности этих клинических проявлений зависит от нарушения секреции вазопрессина. В эксперименте показано, что разрушение супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса или перерезка гипоталамо-гипофизарного тракта выше срединного возвышения приводит к постоянной форме несахарного диабета, тогда как перерезка ножки гипофиза, т.е. гипоталамо-гипофизарного тракта ниже срединного возвышения, сопровождается лишь кратковременным несахарным диабетом.

Этиология центрального (гипоталамического) несахарного диабета различна и лишь треть (от 15 до 30%) всех случаев несахарного диабета являются так называемыми первичными (идиопатическими) формами. Среди них определенное число случаев относится к семейным формам несахарного диабета, при которых гипоталамические ядра теряют способность к синтезу биологически активных форм вазопрессина. Показано аутосомно-доминантное наследование таких форм несахарного диабета и при этом выявляются нарушения 20-й хромосомы. В различных семьях (R. Alvis и соавт., 1985) установлено замещение нуклеотида, кодирующего нейрофизин (в одном случае в позиции 57 замещение глицина на серин, во втором в позиции 17 – глицина на валин, в третьем в позиции 1 – аланина на треонин). Описана также делеция этой части хромосомы, заключающаяся в потере глютамина в позиции 47, т.е. в области нейрофизина, ответственной за связь с вазопрессином. Однако нельзя исключить, что причиной таких форм заболевания могут быть различные вирусные или “дегенеративные” заболевания, приводящие к нарушению нейросекреторной функции гипоталамуса. В последние годы показано, что у 1/3-1/4 больных с идиопатическими формами несахарного диабета выявляются антитела к клеткам гипоталамуса, секретирующим вазопрессин, что указывает на возможность наличия аутоиммунных механизмов в патогенезе несахарного диабета. Более того, у некоторых больных выявляется лимфатическая инфильтрация воронки и задней доли гипофиза (J. Grantham, 1977). Антитела к вазопрессину могут появиться у больных в ответ на лечение антидиуретическим гормоном и в таких случаях их наличие сопровождается вторичной резистентностью к его антидиуретическому эффекту.

Почти у 50% детей и у 29% взрослых больных развитие несахарного диабета связано с наличием первичной или вторичной опухоли в области гипоталамуса или следствием операции по поводу этих опухолей. Супраселлярно растущая опухоль гипофиза, сдавливая гипоталамус, может быть причиной развития несахарного диабета. Среди первичных опухолей гипоталамуса наиболее частыми причинами являются краниофарингиома, менингиома, глиома, а также метастазы (до 6-7% у взрослых) бронхогенного рака или рака молочной железы в область гипоталамуса, контролирующую секрецию вазопрессина.

Травма ЦНС является причиной несахарного диабета почти в 17% случаев у взрослых и в 2% случаев у детей. Несахарный диабет при переломах основания черепа и других травм может проявляться в остром периоде и в 50% случаев проходит через несколько дней (от 7 до 14 дней). В остальных случаях (30-40%) несахарный диабет остается на длительное время и, как правило, в своем развитии проходит три фазы: 1) внезапно развившаяся полиурия с длительностью течения от нескольких часов до 5-6 дней; 2) период антидиуреза, продолжительностью от нескольких часов до нескольких (7-12) дней и связанный с высвобождением вазопрессина из поврежденных аксонов гипоталамо-гипофизарного тракта; 3) постоянный несахарный диабет. Знание этих фаз помогает клиницистам правильно назначать лечение в посттравматическом периоде.

Недостаточность секреции вазопрессина может быть следствием перенесенного базального менингита, энцефалита, сифилиса, а также аневризмы сосудов мозга, саркоидоза, гистиоцитоза и других поражений гипоталамической области.

Несахарный диабет является одним из компонентов DIDMOAD синдрома или синдрома Вольфрама, который был описан H. Forssman в 1945 г. Синдром включает несахарный диабет, сахарный диабет, атрофию зрительного нерва и глухоту и его название DIDMOAD соответствует первым буквам от: diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, sensorineural deafness. Заболевание характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. A. Rotig и соавт. (1993) выявили у девочки при этом синдроме общую недостаточность митохондриальных респираторных ферментов в гомогенатах скелетных мышц и в лимфоцитах, а также гетероплазматическую делецию митохондриальной ДНК в лимфоцитах и скелетных мышцах.

В норме вазопрессин выделяется постоянно, поддерживая осмотическое давление плазмы на уровне 285-287 ммоль/кг. Падение осмотического давления плазмы ниже 280 ммоль/кг ингибирует секрецию вазопрессина, тогда как подъем выше 288 ммоль/кг стимулирует синтез и высвобождение гормона. Гипоталамические осморецепторы улавливают минимальные изменения осмотического давления плазмы и объема внутриклеточной жидкости и передают эту информацию в супраоптическое и паравентрикулярное ядра гипоталамуса, секретирующие вазопрессин.

Клиническая картина. Основными клиническими симптомами болезни являются полиурия, полидипсия и связанное с ними нарушение сна. Заболевание одинаково часто встречается как у мужчин, так и у женщин, хотя по некоторым данным с незначительным превалированием его частоты у мужчин – 60:40,обычно в возрасте 12-15 лет, и характеризуется острым началом. Выделение мочи колеблется от 2,8 до 20 л в сутки, ее относительная плотность от 1,001 до 1,003. Она, как правило, обесцвечена, но не содержит никаких патологческих элементов. Попытка уменьшить полиурию ограничением приема жидкости приводит к сильной жажде и дегидратации организма. У новорожденных и детей раннего возраста заболевание проявляется симптомами хронической дегидратации, необъяснимого повышения температуры, рвотой и неврологическими нарушениями. У детей более старшего возраста может иметь место энурез, нарушение сна, снижение успеваемости и другие трудности, связанные с учебой в школе.

При хроническом течении заболевания и постоянном приеме большого количества воды желудок увеличивается в объеме, изменяется секреция желудочного сока и желчеобразование, присоединяются клинические проявления нарушения функции желудочно-кишечного тракта: уменьшение слюноотделения, отрыжка и боли в области желудка, свидетельствующие о гипоанацидном гастрите, запоры и колит. У некоторых больных отмечаются головные боли, бессонница, снижение психической и умственной активности. У части больных с гипоталамическим несахарным диабетом могут быть признаки нарушения функции гипофиза (при опухолях или черепно-мозговой травме).

Диагноз и дифференциальная диагностика. Если у больного в течение не менее 2 дней суточный диурез превышает 2,5 л в сутки, следует говорить о полиурии и больной должен быть обследован для установления диагноза.

В первую очередь гипоталамический несахарный диабет необходимо отличать от нефрогенного несахарного диабета, для которого характерна резистентность к действию вазопрессина. Это редкое заболевание, наследование которого связано с Х-хромосомой и встречается у лиц мужского пола и при котором уровень вазопрессина в крови выше, чем в норме. Патогенез нефрогенного несахарного диабета связан с патологией рецепторов к вазопрессину, при которой гормонорецепторное взаимодействие не приводит к образованию вторичного мессенджера и трансдукции гормонального сигнала. Заболевание проявляется у новорожденных дегидратацией, рвотой, повышением температуры. Моча при этом имеет низкую относительную плотность. Молекулярно-генетические исследования показали, что ген, ответственный за синтез рецептора к вазопрессину, локализуется на длинном плече Х-хромосомы (область Хq28). Нефрогенный несахарный диабет является следствием мутаций V2 рецепторного гена, и к настоящему времени выявлено 16 различных мутаций этого гена, приводящих к развитию нефрогенного несахарного диабета, и две мутации, не приводящие к заболеванию (D.G. Bichet и соавт.,1993). Как показано исследованиями W. Rosenthal и соавт., мутантный V2 рецептор не способен стимулировать Gs/аденилатциклазную систему, а следовательно и образование цАМФ, даже в ответ на высокие дозы вазопрессина. Установление этих взаимоотношений позволяет осуществлять в семьях с наличием Х-связанного несахарного диабета пренатальную диагностику или диагностику в течение первых 48 часов жизни после родов (использование пуповинной крови плода сразу после родов до выхода плаценты), что способствует не только ранней диагностике заболевания, но и позволяет предупредить задержку психического и физического развития, которая имеет место вследствие резковыраженной дегидратации организма.

Помимо Х-связанного, значительно реже встречается Х-несвязанный врожденный несахарный диабет, при котором V2 рецепторы интактны и образование цАМФ не нарушено. Как установлено, причиной заболевания являются мутации гена, кодирующего чувствительность к вазопрессину апикальных мембран водных каналов собирательных трубочек почек (K. Fushimi и соавт., 1993; P.M. Deen и соавт., 1994).

Приобретенный нефрогенный несахарный диабет встречается чаще, но протекает в более мягкой форме. Полиурия и полидепсия умеренные и длятся от 3-4 до 39-40 дней. Наиболее часто причиной такого диабета является прием препаратов лития. Высокие концентрации лития (свыше 10 ммоль/л) интерферируют с Gs-субъединицей и угнетают, таким образом, аденилатциклазную систему (H. Goldberg и соавт. 1988), а амилорид предупреждает это отрицательное действие лития (D. Battle и соавт., 1985). Кроме того, нефрогенный несахарный диабет может быть следствием приема следующих веществ: гентамицина, изофосфамида, метициклина, колхицина, винбластина, демеклоциклина, глибурида, ацетогексамида, толазамида, фенитоина, норадреналина, фуросемида и этакриновой кислоты, осмотических диуретиков и алкоголя. Различные признаки нефрогенного насахарного диабета встречаются при пиелонефрите, поликистозе, обструкции мочеточников, гипокалиемии, гиперкальциемии, снижении приема поваренной соли и белка, амилоидозе, миеломе и саркоидозе.

Психогенная полидипсия также сопровождается полиурией. Если для несахарного диабета характерны острое начало болезни, никтурия, предпочтение холодной воды, то при психогенной полидипсии эти симптомы отсутствуют. Эта патология встречается почти исключительно у женщин после наступления менопаузы. Ограничение приема жидкости у больных с гипоталамическим несахарным диабетом в отличие от больных психогенной полидипсией быстро повышает осмолярность плазмы до 290 ммоль/кг и более (достоверный признак дегидратации). Кроме того, назначение лизин-вазопрессина больным с психогенной полидипсией не вызывает уменьшения диуреза, тогда как у больных гипоталамическим несахарным диабетом прием этого препарата дает значительный эффект.

Хроническая почечная недостаточность и хронический пиелонефрит часто сопровождаются полиурией. При хронической почечной недостаточности выявляется повышение уровня мочевины и креатинина в плазме крови. При хроническом пиелонефрите обнаруживаются лейкоцитурия и бактериурия.

Полиурия при сахарном диабете связана с повышением выделения глюкозы (осмотический диурез).

Для диагностики гипоталамического несахарного диабета предложена проба с воздержанием от приема жидкости в течение 8 ч. Если до проведения пробы больные получали адиурекрин или другие препараты, содержащие вазопрессин или его аналоги (десмопрессин), то прием препаратов должен быть прекращен по крайней мере за 24 часа до проведения пробы. Прием хлорпропамида должен быть прекращен за 3 дня до пробы. С целью безопасности для здоровья больного проба проводится только в дневное время. У практически здоровых людей в период проведения пробы осмолярность плазмы повышается с 280-288 до 286-294 ммоль/кг, а осмолярность мочи – с 155-889 до 828-1158 ммоль/кг, тогда как при гипоталамическом несахарном диабете осмолярность плазмы повышается с 289-305 до 302-310 ммоль/кг, а мочи – с 83-162 до 207-337 ммоль/кг. Больной до проведения пробы должен быть взвешен и контроль массы тела проводится каждый последующий час. Если в период проведения пробы больной теряет более чем 3% массы тела, а осмолярность плазмы при этом выше 300 ммоль/кг, проведение пробы должно быть прервано. В конце пробы больному необходимо дать “понюшку” адиурекрина или внутримышечно ввести антидиуретический гормон и разрешается выпить воды.

Определение содержания вазопрессина в плазме или сыворотке крови также способствует дифференциальной диагностике несахарного диабета. При гипоталамическом несахарном диабете уровень вазопрессина в плазме крови снижен и его концентрация практически не увеличивается при дегидратации организма (проба с воздержанием от приема воды) или при инфузии 5% гипертонического раствора поваренной соли, тогда как при нефрогенном несахарном диабете его базальное содержание превышает норму (2-2,5 пг/мл) и значительно увеличивается (до 15-17 пг/мл) в ответ на введение 5% гипертонического раствора или на дегидратацию организма.

В случае невозможности определить содержание вазопрессина в плазме крови можно провести пробу с питуитрином (вазопрессином). После внутримышечного введения 5 ЕД вазопрессина (питуитрина, питрессина) осмолярность мочи повышается у больных с гипоталамическим несахарным диабетом и практически не изменяется при нефрогенном несахарном диабете.

Лечение. У большинства больных с гипоталамическим несахарным диабетом механизм жажды остается интактным и в этой связи у них не развивается гипернатриемия. Основным в терапии гипоталамического несахарного диабета является прием адиурекрина (высушенная задняя доля гипофиза свиньи или быка) или синтетического препарата лизин-вазопрессина или его аналога десмопрессина, ДДАВП. Порошок адиурекрина применяется в виде “понюшки” интраназально, однако длительный прием препарата приводит к хроническому риниту, атрофии слизистой оболочки носа, бронхоспазму и иногда к фиброзу легких, поэтому применение этого препарата ограничено.

Синтетический препарат лизин-вазопрессин (диапид, концентрация 50 ЕД/мл) применяется в виде распыления (спрей) в нос. Это препарат короткого действия и обладающий также прессорной активностью. При его передозировке могут возникнуть такие нежелательные явления, как почечная и кишечная колики, боли в области сердца.

Синтетический длительно действующий аналог вазопрессина – ДДАВП, обладающий большей антидиуретической активностью и имеющий более продолжительный период полураспада, применяется интраназально в дозе 10-20 мкг (для взрослых) и 5 мкг (для детей) 1 или 2 раза в день. Препарат выпускается также в ампулах (4 мкг в 1 мл) и применяется внутривенно после гипофизэктомии.

Хлорпропамид – препарат сульфонилмочевины, широко применяемый в терапии инсулиннезависимого сахарного диабета, также эффективен при гипоталамическом несахарном диабете. Он усиливает высвобождение вазопрессина и повышает чувствительность канальцев почек к действию вазопрессина, т.е. потенцирует действие гормона. Не исключено, что этот эффект осуществляется через улучшение гормонорецепторного взаимодействия и усиление образования цАМФ. Препарат назначается в дозе 100-350 мг 1 раз в день, эффект срхраняется в течение 3 дней. При сочетании сахарного и несахарного диабета доза препарата может быть увеличена до 500 мг в день. При терапии хлорпропамидом у больных могут возникнуть гипогликемические состояния, о чем больные должны быть предупреждены. Для профилактики таких состояний необходимо рекомендовать более частый прием пищи.

Кроме того, у некоторых больных хороший терапевтический эффект может быть достигнут при приеме нейролептического препарата карбазепина (тегретол). Суточная доза препарата 400-600 мг значительно снижает диурез у больных, страдающих гипоталамическим несахарным диабетом. Действие препарата такое же, как и хлорпропамида. Имеются сообщения об успешном применении при этом заболевании клофибрата (атромида S), который широко применяется для лечения гиперлипидемий. Этот препарат может использоваться для самостоятельной терапии или в сочетании с хлорпропамидом, при этом проявляется его синергический эффект. Клофибрат, как и хлорпропамид, неэффективен при нефрогенном несахарном диабете и оказывает минимальное влияние при психогенной полидипсии.

В тех случаях, когда несахарный диабет развивается вследствие сдавления гипоталамической области опухолями (глиома, менингиома, аденома гипофиза с супраселлярным ростом и др), рекомендуется хирургическое лечение. В некоторых случаях отмечено исчезновение несахарного диабета через 1-1,5 ч после операции.

При нефрогенном несахарном диабете рекомендуется ограничение поваренной соли в комбинации с диуретиками, которые снижают экскрецию мочи более чем у 40% новорожденных и детей раннего детского возраста. Диуретики снижают реабсорбцию натрия в корковом сегменте канальцев и усиливают реабсорбцию жидкости в их дистальных отделах. Подобное уменьшение экскреции жидкости может быть достигнуто приемом индометацина – ингибитора синтеза простагландинов. Индометацин назначают в дозах 1,5-3,0 мг/кг массы тела. Хорошие результаты получены при комбинированном приеме тиазидовых диуретиков, индометацина и десмопрессина (ДДАВП). При этом диурез снижается почти на 80%. Кроме того, диметилхлортетрациклин (но не другие антибиотики тетрациклинового ряда!) также снижает диурез при нефрогенном несахарном диабете.

Прогноз. При несахарном диабете в общем удовлетворительный, даже если лечение не проводится: при достаточном употреблении воды больные ведут нормальный образ жизни. Необходимо избегать условий, при которых имеется затруднение в снабжении водой (прогулки в безводной местности и др.), так как ограничение приема жидкости может привести к гиперосмолярности и дегидратации организма.

ГИПЕРОСМОЛЯРНЫЕ СИНДРОМЫ

К гиперосмолярным или гипернатриемическим синдромам относятся состояния, при которых осмолярность плазмы превышает 300 ммоль/кг, а содержание натрия- выше 145 ммоль/кг.

Гиперосмолярные синдромы развиваются в случаях недостаточного приема жидкости при большой ее потере через кожу (ожоги и др), желудочно-кишечный тракт (рвота, поносы и др.), легкие (одышка и др.) или почки. Кроме того, такие состояния развиваются при поражениях переднего гипоталамуса, приводя к нарушению осморецепторов и регуляции чувства жажды. Это проявляется в виде гиподипсии – снижении чувства жажды или даже адипсии – полной потери чувства жажды.

Причиной гиподипсии или адипсии могут быть аневризмы или перевязка внутренней сонной артерии, кровоизлияние в гипоталамус, опухоли, сдавливающие гипоталамус (краниофарингиома, менингиома, хромофобная аденома гипофиза, метастазы рака молочной железы или легких), саркоидоз, туберкулез, гистиоцитоз, гидроцефалия, травмы черепа и др.

Гиперосмолярные синдромы протекают с резковыраженной дегидратацией организма (снижение эластичности и тургора кожи, сухой шершавый язык, тахикардия и ортостатическая гипотония). Дегидратация организма представляет большую угрозу особенно в детском возрасте и у престарелых больных и является причиной высокой летальности. У детей раннего возраста при этом повышается температура до 400С и выше, одышка с глубоким и частым дыханием, роднички мозга западают. У взрослых при гиперосмолярности на первый план выступают признаки поражения нервной системы: сонливость, тошнота, тремор, судороги, спутанное сознание, ригидность мышц, опистотонус, судороги и кома. Гиподипсия очень часто просматривается при обследовании больного, т.к. больные не предъявляют жалоб на потерю чувства жажды.

Нарушение осморегуляции может быть различной степени. Так, у больных с гиподипсией и частичной деструкцией рецепторов к вазопрессину сохраняется способность отвечать секрецией вазопрессина на изменение осмотического давления, но чувствительность к изменению осмотического давления резко снижена.

При более выраженной степени нарушения регуляция жажды у больных имеется полная адипсия в ответ на осмотические стимулы, однако может быть сохранен ответ на гипотонию и гиповолемию. У этих больных дегидратация организма и повышение содержания натрия в плазме крови выражено в большей степени. При третьей степени нарушения секреция вазопрессина и умеренное чувство жажды появляются лишь при высокой гиперосмолярности плазмы. При этом может сохраняться интактным неосмотическое высвобождение вазопрессина, а повышение чувствительности канальцев почек к антидиуретическому действию вазопрессина позволяет поддерживать соответствующую концентрацию мочи. Нарушение функции осморецепторов встречается у пожилых людей со сниженным чувством жажды. У таких больных гиподипсия сочетается с нормальной осмотической регуляцией высвобождения вазопрессина. Эти наблюдения позволили D. Hammond и соавт. (1986) высказать предположение о том, что, по-видимому, имеется две группы осморецепторов, регулирующих как чувство жажды, так и секрецию вазопрессина.

Различают 4 типа дисфункции осморегуляторной системы. Первый тип характеризуется частичным нарушением (разрушением) вазопрессиновых осморецепторов. Однако способность адекватной секреции вазопрессина уменьшена из-за снижения чувствительности вазопрессинового осмостата. Кривая секреции вазопрессина в ответ на осмолярность сдвинута вправо. У таких больных способность концентрировать и разводить мочу сохранена, но при этом гипернатриемия сохраняется. Второй тип нарушения характеризуется сниженным чувством жажды и секреции вазопрессина. Хроническая гипернатриемия, называемая адипсической гипернатриемией (третий тип нарушения), является следствием полной деструкции осморецепторов. У больных имеет место полное отсутствие жажды и они никогда не принимают самопроизвольно воду. У них может развиваться при избыточном приеме жидкости гипонатриемия или гипернатриемия в случае неадекватного приема жидкости. Последний (четвертый) тип нарушения характеризуется селективным отсутствием чувства жажды при нормальной осморегуляции высвобождения вазопрессина.

Лечение гиперосмолярных синдромов заключается в первую очередь в ликвидации гиперосмолярности и дегидратации организма, что достигается адекватным замещением жидкости. В умеренно выраженных случаях бывает достаточным прием жидкости через рот. В тяжелых ситуациях необходима инфузия гипотонического раствора натрия хлорида. Больным, находящимся в бессознательном состоянии, показана инфузия 5% раствора глюкозы. Однако при быстром введении гипотонического раствора и избыточной регидратации могут возникнуть серьезные неврологические нарушения, судороги и даже смерть вследствие отека мозга. Поэтому скорость инфузии жидкости должна быть cкорректирована так, чтобы предусмотреть снижение осмолярности не более чем 10 ммоль/кг за 24 часа. У больных с тотальной потерей как жажды, так и высвобождения вазопрессина должна быть предусмотрена возможность адекватного поступления жидкости, что составляет 1-2 л в сутки. Причем у таких больных должна быть предусмотрена возможность регулярного определения осмолярности крови и содержания натрия в сыворотке крови. При появившихся признаках повышения концентрации натрия в крови необходимо убедить больного в постоянном приеме требуемого количества жидкости.

СИНДРОМ ИЗБЫТОЧНОЙ СЕКРЕЦИИ ВАЗОПРЕССИНА

Синдром избыточной или нерегулируемой секреции вазопрессина (синдром Пархона) – сравнительно редкое заболевание, для которого характерна избыточная секреция вазопрессина, несмотря на снижение онкотического и осмотического давления плазмы крови и гипонатриемию. Известно, что при физиологических условиях даже незначительное снижение осмолярности сыворотки приводит к угнетению секреции вазопрессина и образованию менее концентрированной мочи. При полном отсутствии вазопрессина почки экскретируют до 20 л мочи в день, что составляет 15% от общей гломерулярной фильтрации. Этим механизмом осмолярность плазмы поддерживается в пределах физиологической нормы.

Избыточная секреция вазопрессина встречатся при нарушении центральных механизмов его образования и секреции, травме черепа, абсцессах и опухолях мозга и гипофиза, менингите, энцефалите, полиомиелите, субарахноидальных кровоизлияниях, субдуральных гематомах, атрофии мозга и мозжечка, тромбозе кавернозного синуса, водянке мозга, сердечно-сосудистых заболеваниях, гипотирозе, злокачественных опухолях, секретирующих вазопрессин (овсяноклеточный или мелкоклеточный рак легких, тимома, рак поджелудочной железы, рак мочеточника, простаты), и других патологических состояниях.

При избыточной секреции вазопрессина, несмотря на значительную гипонатриемию и гипоосмолярность плазмы, почки продолжают выделять концентрированную мочу, что приводит к повышенной ретенции жидкости в организме и к еще большему разведению электролитов плазмы. Концентрация натрия в плазме крови обычно ниже 120 ммоль/л, причем общее содержание натрия в организме остается в пределах нормы. Падение содержания натрия ниже 110 ммоль/л и осмолярности плазмы ниже 250 ммоль/кг сопровождается сонливостью, апатией, дезориентацией, психозом, спазмами мышц вплоть до судорог, отсутствием аппетита, тошнотой, понижением температуры тела, арефлексией, псевдобульбарным параличом. При дальнейшем снижении содержания натрия в крови наступает кома и смерть. Развитие перечисленных признаков связано с отеком мозга. Степень клинических проявлений не всегда коррелирует со снижением концентрации натрия в сыворотке. Однако выраженность клинических проявлений зависит от скорости и интенсивности снижения осмолярности в церебро-спинальной жидкости. Установлено, что появление судорог и развитие комы наблюдается при снижении концентрации натрия в сыворотке ниже 120 ммоль/л.

Гипонатриемию и гипоосмолярность, вызванную избытком секреции вазопрессина, следует дифференцировать от других патологических состояний, сопровождающихся также симптомами гипонатриемии: сердечно-сосудистой недостаточности, нефротического синдрома, цирроза печени и др.

Фармакологические препараты, которые повышают секрецию вазопрессина (хлорпропамид, клофибрат, барбитураты, анальгетики, противоопухолевые препараты – винкристин) или усиливают его действие на почки (диуретики, хлорпропамид, клофибрат, карбамазепин, соли лития, диметилхлортетрациклин), способствуют развитию гипонатриемии. Снижение дозы или отмена препарата восстанавливает водно-солевой баланс в организме.

Кроме того, необходимо отличать такие состояния, связанные с гипонатриемией и гипоосмолярностью, от псевдогипонатриемии, которая встречается при гиперпротеинемии, а также у больных, получающих маннитол. В этих случаях количество воды на единицу объема крови уменьшено в связи с высокой концентрацией белка и названного лекарственного препарата. Осмолярность плазмы при этом сохраняется в пределах нормы.

При гипотирозе снижается экскреция воды почками и гипонатриемия выявляется часто, особенно при микседематозной коме. Уровень вазопрессина в сыворотке крови у этих больных может быть умеренно повышен.

Наконец, как указывалось выше, увеличение уровня вазопрессина в сыворотке крови возможно при различных опухолях, секретирующих антидиуретический гормон (АДГ): синдром нерегулируемой секреции АДГ, эктопированный АДГ-синдром, синдром интоксикации водой. Такую возможность необходимо учитывать в тех случаях, когда исключены все причины, ведущие к гипонатриемии. Чаще это наблюдается при бронхогенном раке, но возможна опухоль и другой локализации (рак поджелудочной железы, мочеточника, предстательной железы, тимома, лимфома и др). Следует иметь в виду, что часто такие опухоли секретируют не только вазопрессин, но и АКТГ, в связи с чем у больных появляется гиперпигментация, позволяющая заподозрить недостаточность надпочечников. Однако определение уровня кортизола в крови и экскреции кортикостероидов с мочой указывает не на недостаточность, а на повышение функции коры надпочечников.

Лечение. Во всех случаях необходимо ограничить прием жидкости до 500-1000 мл в день. Выполнение этой рекомендации приводит к нормализации содержания натрия в сыворотке крови и к улучшению общего состояния. Так, только ограничение жидкости до 500 мл в день приводит к увеличению содержания натрия в сыворотке крови до 130 ммоль/л. Для более быстрой нормализации баланса электролитов на несколько дней можно рекомендовать прием препаратов калия (панангин, хлорид калия). При неотложных состояниях (потеря сознания, судороги, кома) больному внутривенно вводят 500 мл 3% или 5% раствора хлорида натрия или гипертонический раствор маннитола. Положительный эффект дает прием фуросемида до 40-80 мг в день в комбинации с приемом поваренной соли до 3 г в сутки.

У больных с синдромом нерегулируемой секреции АДГ, кроме ограничения приема жидкости, необходимо проводить исследования для выявления опухоли, своевременное удаление которой или радиотерапия оказывают благоприятное влияние и на течение гипонатриемии. Кроме того, для ингибирования влияния вазопрессина на почки назначают демеклоциклин (декломицин) в дозе до 1,2 г в день, под влиянием которого развивается обратимая форма нефрогенного несахарного диабета и максимальный эффект проявляется на 2-3-й неделе. Препарат оказывает токсическое влияние на паренхиму почек, поэтому в период его приема необходимы частые исследования мочи. Таким же, хотя менее выраженным, свойством обладают препараты лития (карбонат лития).

Рекомендуется также назначение препаратов, угнетающих секрецию вазопрессина (фенитоин и др.).